PCT聯合D-二聚體、hs-CRP、WBC在非特異性外科感染診斷與治療中的應用價值

黃 濤，姚紅艷，爾啟東，劉漢博，劉書航，張洪印，張勇強，賈學偉，王利軍

(1.天津市西青醫院普外科，天津 300380；2.天津醫科大學臨床醫學院，天津 300270)

感染性疾病的診治一直是臨床工作中的重點，非特異性外科感染往往合并較為嚴重的需要外科干預的疾病。因此，外科感染性疾病也是外科臨床的難點，尤其是細菌耐藥的日益嚴重，“后抗菌藥物”時代可能很快成為現實。做到合理應用抗生素的前提是對外科感染及感染程度的精準判斷，為此本研究旨在尋找早期發現感染、早期精準判斷嚴重感染的炎性預警指標。降鈣素原 (Procalcitonin,PCT)是降鈣素的前體物質，近些年逐漸成為一種判斷細菌感染的新型炎性標志物，其實際作用正在被逐步認識，可以用作早期炎性指標[1]。對于嚴重非特異性外科感染PCT是否具有早期診斷價值，本研究280例的病例資料分析報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析隨機選取我院2018年3月～2020年2月外科收治280例疾病的病例資料，按疾病炎性指標檢測、感染有無以及是否合并全身炎性反應綜合征(SIRS)分為3組：感染未合并SIRS組100例為常規組，其中男56例，女44例，年齡22～76歲，平均年齡(50.5±4.2)歲；感染合并SIRS組100例為觀察組，其中男60例，女40例，年齡27～79歲，平均年齡(49.6±5.4)歲；非感染組80例為對照組，其中男52例，女28例，年齡26～75歲，平均年齡(50.9±5.1)歲。排除標準：排除發病時間>48 h、手術、孕產婦、真菌感染以及長期使用抗凝藥物病例；排除合并風濕免疫系統疾病、血液系統疾病者、凝血功能障礙者、心肺功能不全者、糖尿病、冠心病、血栓性疾病以及精神障礙者、資料缺失者。本研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1.2方法及觀察指標：記錄3組患者入院24 h、72 h、5～7 d PCT、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、白細胞(White blood cell，WBC)、中性粒細胞絕對值(Neutrophil，N)以及D-二聚體(D-D)的變化。PCT正常值范圍0～0.05 ng/ml，hs-CRP正常值范圍0～10 mg/L，WBC正常值范圍(4～10)×109/L，N正常值范圍(2～7)×109/L，D-D正常值范圍0～500 μg/L。

1.3SIRS判斷標準:①體溫高于38℃或低于36℃；②心率>90次/min；③呼吸頻次>20次/min或 PaCO2<4.3 kPa(32 mm Hg)；④WBC>12×109/L或WBC<4×109/L。以上符合兩項或以上者可診斷為SIRS，對于SIRS者進行血培養并記錄血培養結果，以陽性及陰性標記。

2 結果

2.1三組患者一般資料比較：三組患者一般資料在性別、年齡等方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2三組患者各炎性指標及D-D比較：三組患者入院24 h PCT、CRP、WBC、N兩兩比較(常規組 vs 觀察組、常規組 vs 對照組、觀察組 vs 對照組)t值分別為：PCT(6.26、24.3、11.37)、CRP(32.07、32.41、37.79)、WBC(5.18、12.06、14)、N(9.24、28.9、30.98)，差異均有統計學意義(P<0.01)。而D-D值兩兩比較(常規組 vs 觀察組、常規組 vs 對照組、觀察組 vs 對照組)t值分別為150.97、1.15、120.42，觀察組與常規組及對照組比較差異均有統計學意義(P<0.01)；常規組與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。說明在合并SIRS時也就是感染嚴重時D-D值升高具有臨床意義，D-D值升高可能預示著感染較重，如表2。

三組患者入院72 h PCT、CRP、WBC、N兩兩比較(常規組 vs 觀察組、常規組 vs 對照組、觀察組 vs 對照組)t值分別：PCT(8.68、16.13、13.69)、CRP(26.44、12.39、27.49)、WBC(2.07、11.49、10.42)、N(4.67、24.29、22.46)，差異均有統計學意義而D-D值兩兩比較(常規組 vs 觀察組、常規組 vs 對照組、觀察組 vs 對照組)t值為87.5、1.2、77.96，P值為<0.01、>0.05、<0.01,感染合并SIRS時D-D值升高可持續72 h，如表3。

三組患者入院5～7 d后CRP、WBC、N兩兩比較(常規組 vs 觀察組、常規組 vs 對照組、觀察組 vs 對照組)t值分別為：CRP(1.4、0.39、1.66)，WBC(1.21、0.87、1.72)，N(0.59、1.77、1.58)，D-D(1.88、0.39、1.01)，差異無統計學意義(P>0.05)；而PCT兩兩比較(常規組 vs 觀察組、常規組 vs 對照組、觀察組 vs 對照組)t值分別為11.6、0.89、9.59，P值為<0.05、>0.05、<0.05，說明5～7 d后合并SIRS組全身炎性反應緩解、其余炎性指標恢復正常后PCT仍維持相對較高水平，而D-D最終差異無統計學意義(P>0.05)，如表4。

表2 三組患者入院24 h各炎性指標及D-D變化對比

表3 三組患者入院72 h各炎性指標及D-D變化對比

表4 三組患者入院5～7 d各炎性指標及D-D變化對比

2.3菌血癥發生率及ROC曲線:記錄入院24 h存在感染的常規組及觀察組中菌血癥(血培養陽性)發生情況，合并SIRS患者中菌血癥發生率明顯升高，兩組比較差異有統計學意義(χ2=7.48，P<0.01)，如表5。感染組菌血癥總發生率為15.5%，而觀察組菌血癥高達23.0%，二元Logistic回歸分析PCT水平變化對菌血癥發生具有顯著影響，EXP(B)(即OR值)=1.643，P<0.01；對應PCT數據繪制ROC曲線如圖1，曲線下面積AUC=0.808(95%置信區間：0.695-0.922，P<0.01),利用約登指數(Youden′s index)法計算合并SIRS時PCT cut off=5.11 ng/ml。

表5 常規組與觀察組患者菌血癥發生率[例(%)]

圖1 感染合并SIRS時PCT水平ROC曲線

3 討論

非特異性外科感染尤其是嚴重感染常表現為非常復雜的臨床特征，嚴重時容易引發全身炎性反應綜合征，甚至急性腎損傷等多器官損傷[2]、多臟器衰竭(MOF)，治療困難，病死率極高。近些年來，盡管臨床用藥經驗不斷豐富，醫療技術不斷進步，器官功能支持技術也在逐漸提高，嚴重感染者ICU及住院死亡率依然高達33.3%、45.9%[3]。因此，嚴重感染者進行早期抗感染等綜合臨床干預對于降低其死亡率具有重要的臨床意義。臨床上常以周期較長的細菌培養來判斷是否為嚴重感染，常錯失精準治療的窗口期，另外細菌培養陰性也并不能完全除外嚴重感染。因此，探索早期特異性較高的臨床檢測指標[1,4]，以減少外科手術干預、降低嚴重并發癥、改善患者預后成為當務之急。

降鈣素原是降鈣素的前體物質，近些年逐漸成為一種判斷細菌感染的新型炎性標志物，其實際作用正在逐步被認識，可以用作早期炎性指標[1]。大量研究發現，PCT與感染所致的全身炎性反應綜合征(SIRS)、膿毒癥、膿毒性休克等全身感染的嚴重程度和判斷預后具有相關性、具有重要臨床價值[5-6]。PCT在健康人血清中水平極低，幾乎不能檢測到，但當存在細菌感染時PCT水平即明顯升高，因此可以作為細菌感染性疾病的診斷指標之一[5-8]；有研究還認為PCT能夠判斷新型冠狀病毒(COVID-19)的嚴重程度及預后[9-10]。因此，利用持續監測降鈣素原的方法能夠幫助臨床醫生決策抗菌藥物療程是一個可靠和安全的方法。

研究發現，膿毒癥感染患者血清PCT水平顯著增高，并且認為增高程度越高感染越嚴重[6]。ICU重癥感染患者大都合并全身炎性反應綜合征[3]，臨床中常使用多種樣本(如：血液/痰/唾液/尿液/胃腸液等)培養結果來綜合判斷是否感染以及感染嚴重程度，但是樣本培養時間較長，還有其他干擾因素，導致培養結果特異性不高、敏感性低，甚至出現假陰性結果，導致其很難指導臨床精準用藥，患者容易出現嚴重感染、多器官損傷，死亡率升高。Assicot等第一次報道了PCT與感染的關系，認為血清PCT水平與細菌感染具有正相關性，在非細菌感染中血清PCT水平無明顯變化[11]，這一發現為臨床診斷和指導抗生素使用治療全身嚴重感染或敗血癥提供了理論依據。PCT的臨床應用提高了細菌性疾病診斷的準確性，這是一個具有開拓意義的實驗室指標。隨著對PCT的深入研究，更多的研究證實PCT在重癥感染和膿毒癥方面具有重要的診斷價值。Nylen等通過倉鼠實驗發現PCT參與炎性反應的級聯反應[12]；而另一組健康動物對比研究發現相同模型預后良好，認為PCT并不是參與炎性反應的始動因子，而是放大了炎性反應。另有研究表明，PCT在重癥感染合并SIRS患者中水平升高，尤其是在SIRS合并有全身癥狀者顯著升高，而在非細菌感染性疾病及病毒感染疾病中PCT表現為不增加或者增加不明顯[13-14]，這有助于鑒別臨床感染類型。

感染性炎性指標較多，均無顯著的特異性及敏感性。研究表明[15]，降鈣素原對細菌性診斷價值優于CRP，認為PCT水平可以部分反映病情的嚴重程度；但也有研究[16]在判斷細菌性和病毒性腦膜炎的生物標記指標的研究中指出PCT并不是很強的預測生物標志物，部分研究[17]則認為血清PCT的增加與慢性阻塞性肺病加重期較長的住院時間有關，而COPD加劇是由不同的感染性病原體引起的，并認為PCT作為判斷細菌感染的生物標志物尚需臨床進一步的研究證實。另外，有報道高PCT水平患者無感染癥狀，糖尿病患者血清PCT升高，但患者本身為非感染證據[18]，PCT可能受到高血糖的影響。因此，在肯定PCT價值的同時，也要認識其局限性，聯合其他炎性指標綜合判斷感染性及嚴重性，提高診斷特異性及敏感性具有重要臨床意義。回顧性研究發現[19]尿組織金屬蛋白酶-2抑制劑和胰島素樣生長因子結合蛋白7產物([TIMP-2]×[IGFBP7])聯合血清降鈣素原，可以預測和評估膿毒癥和非膿毒癥危重患者的短期預后風險。

本研究發現，PCT聯合其他炎性指標能夠提高感染診斷率及判斷嚴重程度。感染性疾病中PCT、hs-CRP、WBC、N以及D-二聚體均明顯升高，對于疾病感染具有診斷價值，而在重癥感染中WBC、N價值不能體現，PCT聯合hs-CRP等能早期預警嚴重感染，二元Logistic回歸分析PCT水平變化對菌血癥發生具有顯著影響，PCT≥5.11 ng/ml時患者血培養陽性率增加，出現菌血癥概率明顯升高，多需要更換更高級別抗生素或聯合應用抗生素。在非細菌感染患者中PCT并不升高，經過治療5～7 d后合并SIRS組全身炎性反應緩解、其余炎性指標恢復正常后PCT仍維持相對較高水平，說明在重癥感染患者中PCT高水平持續時間較長。研究還發現，D-二聚體在重癥感染患者中明顯升高，相對輕癥感染具有差異性，hs-CRP、WBC、N等恢復正常后D-二聚體也恢復正常，可以作為嚴重感染的一個參考指標，聯合PCT、hs-CRP等將提高嚴重感染炎性指標的敏感性，但其原理尚不能明確。D-二聚體在臨床主要檢測纖維蛋白溶解功能，推測嚴重感染導致部分臟器功能不全、凝血功能障礙，誘發纖維蛋白溶解活動增加，D-二聚體升高。因此，D-二聚體作為嚴重感染的間接指標尚需要進一步深入研究。

綜上所述，外科感染的診治以及嚴重程度判斷始終是外科臨床的難點，獲得重癥感染的早期預警、早期精準治療、降低致死性并發癥，敏感的炎性指標尤為重要。目前尚無一種炎性指標能單獨早期判斷感染嚴重程度，將PCT、hs-CRP等聯合應用具有重要臨床指導意義，也能在合理應用抗生素的原則中提供理論指導。