eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與腎小球濾過率的相關性

周文雄，胡豪飛，何永成

(1.廣州醫科大學深圳市第二人民醫院臨床學院，廣東 深圳 518035；2.深圳市大鵬新區中心醫院，廣東 深圳 518119；3.深圳市第二人民醫院，廣東 深圳 518035；4.深圳市恒生醫院，廣東 深圳 518102)

隨著經濟發展和城市化導致人們生活方式改變，體力活動減少和肥胖增加，使得2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的人數不斷增加。臨床上約20%～40%的T2DM患者進展為糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)[1]，DKD的主要臨床表現為微量蛋白尿和腎功能改變，腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，eGFR)是反映腎功能的主要指標，輕度下降也能預測腎臟疾病的進展[2]。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)作為糖尿病流行病學研究和療效考核的有效監測指標，在臨床中得到了廣泛使用[3-4]。目前關于HbA1c水平與eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者的腎小球濾過率關系的研究尚少報道。本研究擬采用橫斷面研究的方法探討eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者HbA1c水平與腎小球濾過率之間的關系，為早期積極控制2型糖尿病(T2DM)患者的HbA1c水平，延緩腎功能進展及發展至終末期腎臟病(ESRD)提供依據。

1 資料與方法

1.1研究對象：回顧分析2011年1月～2015年12月于我院腎內科、內分泌科住院的T2DM患者共265例，根據納排標準，其中GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的175例納入最終研究。其中男116 例，女59例。按照糖化血紅蛋白水平三分位數分為低水平組(HbA1c≤7.7 mmol/L)、中水平組(7.7 mmol/L9.6 mmol/L)。比較各組患者人口學及生化指標等的差異。T2DM診斷標準采用1999年世界衛生組織糖尿病診斷及分型標準，eGFR采用MDRD方程評估[5]。排除標準：①1型糖尿病、繼發性糖、脂代謝紊亂；②糖尿病酮癥、高糖高滲狀態、感染、應激狀態、急性腎損傷等；③合并原發性及其他繼發性泌尿系統疾病，如診斷明確的腎小球腎炎、IgA腎病、高血壓腎病、尿路感染等；④合并肝膽系統疾病、血液系統疾病、心肺功能不全、惡性腫瘤和其他嚴重慢性疾病者。本次研究經過我院醫學倫理委員會同意。

1.2方法：臨床資料收集：收集患者年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、體重指數(BMI)等基本人口學資料。抽取空腹12 h后靜脈血，檢測血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血尿酸(SUA)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、血紅蛋白(HB)、白蛋白(ALB)等生化指標。留取24 h尿，女性于月經干凈后留取，檢測尿白蛋白排泄率(UAER)和(或)24 h尿蛋白定量。

2 結果

2.1一般資料：符合eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者共 175例，男116例，女59例；年齡18～86歲，平均(56.87±12.66)歲。不同HbA1c 水平分組的T2DM患者的年齡、BMI、糖尿病病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血紅蛋白(Hb)、尿酸(SUA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、尿總蛋白、性別構成等指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。HbA1c 高水平組患者的FPG、eGFR 高于HbA1c 低水平組，差異具有統計學意義(P<0.05)。HbA1c 低水平組患者的Scr、BUN、血清白蛋白水平高于HbA1c 高水平組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2單因素線性回歸分析影響2型糖尿病患者eGFR水平的相關因素：單因素線性回歸分析結果顯示，性別、年齡、糖尿病病程、DBP、FPG、HBA1c、尿總蛋白為影響T2DM患者eGFR的影響因素；其中DBP、FPG、HBA1c與eGFR呈正相關關系，年齡、糖尿病病程、尿總蛋白與eGFR呈負相關關系。在性別方面，女性的eGFR水平比男性增加12.15 ml/(min·1.73 m2)(P=0.0.096 4)。其余指標不是eGFR的影響因素，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 不同糖化血紅蛋白水平分組下人口學及臨床指標的比較

表2 單因素線性回歸分析影響2型糖尿病患者eGFR進展的相關因素

2.3T2DM患者糖化血紅蛋白水平與eGFR的獨立關系：筆者使用多元線性回歸模型評估eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者HbA1c水平與eGFR之間的關系。同時，筆者在表3中顯示了未經調整(模型0)和調整(模型1、模型2)后的模型中HbA1c水平與eGFR之間的關系。在模型0中，HbA1c水平與eGFR呈正相關[(β= 4.156，95%置信區間(CI)：2.080～6.233，P=0.000 13]，即HbA1c每增加一個單位，eGFR增加4.156 ml/(min·1.73 m2)。 在模型1(調整了性別、年齡、 BMI、 糖尿病病程、SBP、DBP)中，結果沒有明顯變化(β= 3.387，95%CI：1.111～5.663，P=0.004 08)。同時，在模型I的基礎上進一步校正了LDL-C、SUA、尿總蛋白定量、ALB、Hb等變量后，模型2中效應量仍未發現明顯關系(β= 3.843，95%CI：1.446～6.240，P=0.0.0204)，提示HbA1c是eGFR的獨立影響因素。為了進行敏感性分析，筆者還將HbA1c用作分類變量(三分位數)，發現也觀察到了相同的趨勢(校正相關混雜因素后，趨勢檢驗的p值為0.022 06)。多元線性回歸分析結果表明校正相關混雜因素后，HbA1c水平是eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者eGFR的獨立影響因素，即HbA1c每增加1%,eGFR水平增加3.84 ml/(min·1.73 m2)(P=0.002)。見表3。

表3 2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與eGFR在不同模型中的關系

2.4亞組分析糖化血紅蛋白水平與eGFR的關系：本研究進一步通過亞組分析探討不同人群中HbA1c與eGFR的關系，并對其結果進行交互檢驗。結果顯示，年齡影響T2DM患者HbA1c水平與eGFR的關系(P for interaction = 0.042 7)，即當年齡<60歲時，HbA1c對eGFR的影響為(β=5.518，95%CI2.664～8.372)，而當年齡>=60歲時，HbA1c對eGFR的影響為(β=0.909，95%CI-2.983～4.820)。結果提示年齡<60歲可增強HbA1c對eGFR的影響，即HbA1c每增加1個單位，eGFR增加5.518 ml/(min·1.73m2)。而高血壓病史、性別、尿蛋白、BMI、糖尿病病程等分組對于T2DM患者HbA1c與eGFR關系的影響不顯著，即在這些分組的人群中，HbA1c與eGFR的關系保持穩定(交互作用的P值分別為0.468 2、0.622 7、0.960 8、0.465 5、0.601 6)。見表4。

3 討論

隨著我國社會經濟的持續發展，人民生活水平的迅速提高，人口老齡化及肥胖率的升高，T2DM的患病率明顯增加。最新的數據顯示，我國成人T2DM患病率約為10.9%，T2DM前期的患病率約為35.7%，T2DM的總人數將近1.18億[6]。DKD作為DM最常見、也是最嚴重的慢性并發癥之一，患者數量的不斷增加，對個人、家庭和社會帶來沉重的精神和經濟負擔，將會嚴重影響我國社會和經濟的健康發展。DKD治療的關鍵在于早期診斷及防治，一旦進入臨床蛋白尿期及出現腎功能下降，腎損害則難以逆轉[7]。

陳立立等相關研究顯示，DKD的發生發展與遺傳易感性、糖代謝、脂代謝、血壓異常等異常密切相關[8],其發病機制包括：血管內皮細胞損傷、血液高凝狀態、局部缺血狀態、炎性反應、細胞因子、多元醇通路及其活性增強、晚期糖基化終末產物(AGEs) 增加、蛋白激酶C(PKC) 活性增加、腎素-血管緊張素系統的激活、脂毒性和糖毒性。DKD患者大多數病程較長，血糖、血脂和血壓控制不佳，同時，發生心腦血管疾病的概率更高，而心腦血管疾病與DKD互相影響，相互作用，進一步加重腎臟損傷[9]。因此，良好的血糖控制對于預防 DKD的發生、發展及心血管并發癥的發生至關重要。相關研究顯示:HbA1c每增加1%,心肌梗死的患病率增加14%，視網膜病變或腎臟病變的概率增加37%[10]。

表4 糖化血紅蛋白水平在分層交互中對中eGFR的影響大小

高血糖作為DM最基本的病理生理改變是DM患者早期腎小球高濾過、高灌注、高壓力的主要原因，其主要機制為高血糖可導致血漿滲透壓升高，腎小管對鈉的重吸收減少，通過管球反饋作用導致GFR升高[11]。高血糖刺激下,患者機體葡萄糖氧化的提升、ROS及自由基的生成增加、腎小球濾過率增高均會導致氧化應激反應,造成DNA和RNA損傷,加重腎小管及其間質纖維化程度，表明DKD患者早期GFR的升高提示腎臟的損傷。持續性高血糖刺激可使人腎小球系膜細胞分泌炎性因子,如血清淀粉樣蛋白A、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 及纖連蛋白的表達增加,促進系膜細胞合成膠原,增加腎間質纖維化[12]。HbA1c值是評估DM長期血糖控制的精確指標，反映的是在檢查之前1～2個月的平均血糖水平[13]，是反映血糖水平的一個中長期指標。所以HbA1c 是觀察DM病情控制良好與否的一項重要指標，是DM診斷、療效評估、治療依從性的觀察及預后判斷的良好指標，對評估微小血管病變，評估DM各種并發癥的發生、發展發揮了重要意義。

本研究顯示HbA1c水平是eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者eGFR的獨立影響因素，二者呈正相關，即HbA1c水平越高，eGFR越高。本研究納入的所有患者，尿蛋白均較低，且eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)，提示這些患者可能處于糖尿病腎臟病的早期，而本期的主要表現為腎小球高灌注、高濾過狀態，反映腎臟的早期損傷。說明在此時期，腎臟的高濾過、高灌注與血糖控制密切相關，而HbA1c作為評價DM患者血糖控制水平及并發癥轉歸的指標，可通過控制HbA1c水平進而減輕高濾過、高灌注，從而減輕腎臟損傷，進而阻止或延緩DKD的發生與發展具有重要的臨床意義。本研究發現年齡在不同水平的HbA1c組間無統計學差異。但在單因素線性回歸分析中卻是影響eGFR的危險因素。并且年齡與eGFR呈負相關系，即eGFR隨著年齡的增加而下降。筆者還通過分層交互檢驗發現年齡對于T2DM患者HbA1c與eGFR關系的影響是顯著的。筆者觀察到當年齡<60歲時，HbA1c水平對eGFR的影響更顯著。Chew等對全球大樣本、多中心的DM患者資料進行橫斷面研究后發現年齡大于60歲是影響DM相關并發癥的一大獨立危險因素[14]。綜合上述研究結果提示，年齡是腎功能的危險因素，年齡越高的患者，eGFR下降越明顯，本研究得出當年齡<60歲時，HbA1c對eGFR的正向影響程度明顯增加，而年齡>60歲時，二者正向關系減弱，考慮因為年齡的負向作用，削弱了HbA1c對eGFR的關系提示對于年齡<60歲的T2DM患者，嚴格控制血糖可以更好地延緩腎功能的進展及其他并發癥的發生，而年齡較大的患者，應警惕過度控制血糖帶來低血糖等風險。ADVACE研究結果表明，強化降糖(降低HbA1c至6.5%以下)可以顯著降低部分微血管事件的發生率，其中包括DKD的進展[15]。

DM病程反映了機體各個器官在高糖環境和各種危險因素作用下的時間。隨著病程的延長，患者胰島功能減退，胰島素受體不再敏感，腎臟在高糖環境下暴露的時間越長，腎功能進展的危險度也就不斷增加。本研究顯示了DM病程是影響T2DM患者腎功能的危險因素；T2DM病程與eGFR成負相關，即eGFR下降的發生率隨著DM病程延長而呈現上升趨勢。美國UKPDS實驗研究發現[16]，DKD的發展與病程存在明顯的相關性，DM患者發生DKD甚至ESRD的風險隨著病程延長而不斷增高。有研究[17]表明當確診為T2DM或確診后不久出現微量蛋白尿或明顯的腎病表現，這可能在明確診斷DM之前就已經患有DM多年或已經出現了腎病并發癥，若不進行腎臟保護，20%～40%的T2DM患者將進展為明顯的DKD。由于T2DM早期癥狀不明顯，發病比較隱匿，初期診斷時很多患者就已經出現有并發癥。在腎功能進展的相關危險因素中，病程屬于不可控的客觀因素，因此采取更積極措施進行預防應該成為筆者平時工作的重點，對DM患者進行定期的腎臟相關檢查，尤其是病程長患者更加要重視。發現越早，干預越早，患者受益就越大。

高血壓在DKD的進展中起著重要作用，二者互為因果，相互作用。高血壓可以引起血管病變，同時引起腎小球損傷，加速腎功能進展，是DKD發生惡化的一個重要危險因素，而DKD可引起腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統異常，進一步使血壓升高，使其進入惡性循環。本研究結果表明，在早期糖尿病患者中，DBP而不是SBP升高是影響腎功能的一個重要因素。提示，在早期反映糖尿病患者腎臟損害方面，DBP可能比SBP更為敏感。Karavanake等發現，與血壓正常的DKD患者比較，合并高血壓的DKD患者的腎功能下降明顯加快[18]。因而，在通過控制血壓減緩腎功能進展方面，除了關注收縮壓的降低，還要關注舒張壓的下降。

尿蛋白與DKD的發生發展有著較大的相關性，DM腎損傷早期表現以腎小球高濾過為主，隨著病情進展逐漸出現微量白蛋白尿、大量蛋白尿、進行性腎功能減退。尿蛋白水平變化與DKD進展已成為大家的共識。本研究同樣發現尿總蛋白是影響eGFR的危險因素，并且尿總蛋白與eGFR成負相關。本研究也發現，在糖化血紅蛋白偏高的患者中，血清白蛋白偏低，即HbA1c偏高的患者，其尿蛋白排泄增加，進而二者共同促進腎功能的進展。這與英國謝菲爾德大學一項隨訪了270例T2DM腎病患者的研究結果一致，HbA1c基線水平、蛋白尿是DKD進展的獨立危險因素[19]。綜上所述，年齡、糖尿病病程、DBP、FPG、HbA1c、尿總蛋白是影響T2DM患者腎功能進展的危險因素。本研究的目的旨在為DKD的早期臨床診斷及治療提供一個新方向，為DKD患者腎功能進展及發展至ESRD的防治提供理論依據。筆者應該重視HbA1c在DKD的預測與診斷中的作用，采取積極控制血壓、血糖，定期對DM患者進行腎臟相關檢查等措施，同時對高危人群進行鑒定，以期實現早期發現、早期診斷、早期治療，最大限度的延緩DM患者腎功能惡化的進展。這對于延續患者的生存時間，提高生活質量等方面具有重要意義。筆者建議對于年齡<60歲以下的T2DM患者，強化控制血糖、血壓等指標，以期達到延緩腎功能的進展及其他并發癥發生的目標。

本研究的亮點在于選取eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者作為研究對象，旨在為發現早期影響T2DM患者腎功能進展的危險因素并積極控制，為改善患者預后，延續患者的生存時間提供了一定理論基礎。

本研究存在一定的局限性：首先，患者的樣本較小，為單中心研究，納入人群主要是eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者，代表性比較局限，對于能不能推衍到其他腎功能期人群或者大樣本的患者能否重復同樣的結果還需進一步驗證，這也是接下來進一步去探索的方向；其次，本研究為橫斷面研究，未對DM患者進行長期隨訪、對病例進行動態追蹤觀察，研究的結局變量和影響因素同時存在，它們的時間順序難以鑒別只能提供可能的病因線索，不能給出患病與病因間的直接因果關系，這就降低了研究結果的證據級別。盡管如此，筆者的發現對于臨床實踐還是具有一定的啟發，在DKD的管理中，不但要關注eGFR的變化，同時也需要關注影響其變化的各種因素，通過積極的控制相關危險因素，以期實現早期預防、早期發現、早期治療，達到延緩腎功能的進展及其他并發癥發生的目標。

總之，eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平是腎小球濾過率的獨立影響因素，且在年齡<60歲時糖化血紅蛋白水平對腎小球濾過率的影響更顯著。