靜息態腦功能低頻振幅預測早期精神分裂癥患者視覺信息處理速度研究☆

李海靜 佘生林 鄺啟杰 鄭英君

精神分裂癥（sch izophrenia，SZ）是一組伴多重認知功能障礙的嚴重精神疾病[1]。既往研究提示SZ患者信息處理速度相對其他認知功能受損更為顯著，在一定程度上可能是認知功能障礙的基礎[2-3]。視覺信息處理速度（visual information processing speed，VIPS）是信息處理速度中的重要組成部分，在SZ患者中同樣發現受損[4]，然而VIPS的評估容易受患者狀態影響。近年來，越來越多研究利用MRI數據在個體水平預測疾病臨床特征，CAUNCA等[5]使用支持向量回歸（support vector regression，SVR）方法基于MRI對認知功能評分進行定量預測，結果提示MRI預測認知功能評分具有可行性。然而，目前尚無研究基于MRI對SZ患者VIPS進行定量預測。低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）方法是靜息態功能磁 共 振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的經典方法，可直接反映腦區自發活動，受患者狀態影響較小[6]。因此，本研究旨在建立基于ALFF值預測SZ患者VIPS的模型，為SZ患者VIPS障礙評估提供定量和客觀的生物標志物。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2016年至2017年就診于廣州醫科大學附屬腦科醫院的早期SZ患者。入組標準：①符合 《精神障礙診斷與統計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， Fourth Edition，DSM-Ⅳ）中 SZ診斷標準，且無合并其他精神疾病；②年齡15～50歲，總病程＜2年[7]，且系統治療時間＜6個月；③陽性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）[8]評分≥50分；④半年內未做過電休克治療。排除標準：①有嚴重軀體疾病病史、顱腦外傷史和物質濫用史；②有MRI檢查禁忌證。共納入患者31例。

同期通過海報招募正常對照者。入組標準：①性別、年齡及受教育年限與患者組相匹配；②無精神疾病史，無精神疾病家族史。排除標準同患者組。共納入對照者35名，其中因量表數據不全剔除2名。

該研究得到廣州醫科大學附屬腦科醫院倫理委員會批準。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀及VIPS評估 采用PANSS評估患者精神病性癥狀嚴重程度。以連線測試（trail making test，TMT）評估受試者VIPS，該測試的時間標準分即反映VIPS。評估工作由2名精神科醫生經過系統培訓后完成。

1.2.2 fMRI數據采集 采用Philips 3.0T MRI掃描儀對患者進行靜息態fMRI檢查。掃描采用快速自旋回波T2加權序列及靜息態平面回波BOLD的fMRI序列。掃描參數：重復時間為2 s，回波時間為 30 ms，掃描層數為 33，層厚為 4 mm，翻轉角90°，視野 192 mm×192 mm，分辨率 64×64，隔層掃描，共采集240個時間點。

1.2.3 fMRI數據分析 使用RESTplus工具包[9]對數據預處理：①時間校正和頭動校正；②空間標準化；③平滑；④去線性漂移；⑤回歸頭動參數、全腦白質信號及腦脊液信號。

1.2.4 ALFF分析 使用RESTplus工具包對預處理后的數據進行ALFF分析：①逐體素對全腦信號強度的時間序列進行傅里葉轉換，把時域轉化為頻域；②在0.01～0.08 Hz濾波帶對頻率功率譜進行開方、均化得出ALFF；③逐體素ALFF除以全腦ALFF平均值得出mALFF。

1.3 統計學方法 使用SPSS 22.0進行統計分析。兩組性別比較用檢驗，年齡、受教育年限、VIPS比較用兩樣本t檢驗。利用SPM 12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）軟件分析 fMRI數據。兩組ALFF比較使用兩樣本t檢驗，通過RESTplus軟件進行AlphaSim校正，校正后P<0.01及體素>108為差異有統計學意義。

使用SVR模型基于ALFF對患者組VIPS進行預測。使用留一交叉驗證方法進行訓練，兩組差異腦區作為模板 （mask）。特征選擇采用相關法，P<0.05。預測結果進行1000次置換檢驗。預測性能采用Pearson相關系數評估，置換檢驗P<0.05時，結果具有統計學意義。同時生成與特征存活率相關的權重圖。提取SVR過程權重高腦區的ALFF值與 VIPS進行 Pearson相關分析（P<0.05為具有統計學意義），以了解參與預測腦區的自發活動與VIPS相關性。

2 結果

表1 兩組人口統計學資料、VIPS與患者組臨床特征

2.2 ALFF差異腦區 與對照組相比，患者組ALFF值升高（P<0.01，AlphaSim校正）的腦區主要分布于邊緣葉，包括雙側內側扣帶回、雙側后扣帶回和右側楔前葉，而ALFF值降低（P<0.01，AlphaSim校正）的腦區主要分布于額葉、頂葉和枕葉，包括雙側中央后回、雙側中央前回、左側頂下回、雙側距狀回、雙側楔葉、右側枕上回、雙側中央旁小葉及右側輔助運動區。見表2及圖1。

表2 兩組ALFF值差異的腦區

圖1 早期SZ患者ALFF值改變腦區的分布 （橫斷面）較之對照組，患者組ALFF值升高的腦區域主要分布于邊緣葉（P<0.01，AlphaSim校正），而ALFF值降低的腦區主要分布于額葉、頂葉和枕葉（P<0.01，AlphaSim校正）。紅色提示ALFF值升高的腦區；藍色提示ALFF值降低的腦區。右方條狀圖示為t值。

2.3 支持向量回歸與相關分析 使用SVR定量預測SZ患者VIPS評分，預測結果與實際結果具有統計學相關性（r=0.62，P=0.04）。預測結果以多個區域為基礎，特別是右側楔前葉、右側輔助運動區、右側中央后回，見表3和圖2。相關分析結果顯示，權重最高的右側楔前葉ALFF值與VIPS呈正相關（r=0.50，P<0.01），而其余腦區 ALFF 值與VIPS相關性無統計學意義（P>0.05）。

圖2 早期SZ患者參與VIPS預測的腦區 （橫斷面） 預測VIPS過程中權重高的腦區包括楔前葉、輔助運動區和中央后回。色條表示w值，權重越高，顏色越亮。

表3 早期SZ患者參與VIPS預測的腦區

3 討論

VIPS指個體對視覺輸入信息的獲取、編碼、儲存和提取等一系列操作的加工速度，是認知功能的重要組成部分。本研究通過TMT評估受試者的VIPS，TMT是與視覺搜索、掃描、處理速度、心理彈性和執行功能相關的任務，可有效反映受試者的VIPS。結果顯示，SZ患者TMT完成時間延長，VIPS受損，這與既往所報道的結果一致[4，10]。DIAS等[10]指出，VIPS低下有可能是SZ患者閱讀能力受損的主要原因。由此可見，VIPS受損程度可能與SZ患者預后社會功能密切相關。然而，臨床上評估SZ患者VIPS容易受疾病狀態影響，不穩定性明顯，不利于早期識別及干預。因此，構建一個預測SZ患者VIPS的模型具有重要意義。

本研究在構建預測模型前通過ALFF方法獲取兩組差異腦區作為模板。結果顯示患者扣帶回和楔前葉ALFF值升高，而中央前回、中央后回、中央旁小葉、輔助運動區及枕上回等腦區ALFF值降低。本研究結果與既往研究基本一致[11]，倪龍燕等[12]研究結果顯示經藥物治療的早期SZ患者，在額上回、中央前回、中央后回、中央旁小葉、輔助運動區、枕葉、舌回等區域的ALFF值較正常對照降低。由此可見，腦區ALFF值改變在SZ患者中有較好的穩定性，具有作為臨床變量預測指標的可能。

本研究SVR結果顯示，SZ患者異常腦區自發活動可有效預測VIPS，其中，右側楔前葉、右側輔助運動區和右側中央前后回自發活動在預測VIPS過程中作用顯著。既往VIPS相關的神經影像結果顯示，楔前葉、輔助運動區和初級軀體感覺皮層等腦區的結構和功能損傷與VIPS受損相關[13]。楔前葉是視覺相關活動的核心腦區之一，其在視覺空間任務、刺激整合和情景記憶檢索等高級視覺認知功能中至關重要。而右側輔助運動區和右側中央前后回可能在個體VIPS受損后參與維持VIPS的性能[13]。由此可見，參與構建VIPS預測模型的主要腦區均與VIPS相關，該模型具有一定的可靠性。本研究的相關分析顯示，右側楔前葉自發活動與SZ患者VIPS呈正相關，該結果再次驗證了模型的可靠性。既往對楔前葉功能的研究發現，楔前葉與皮質視覺區域連接參與視覺信息處理功能[14]。研究表明，楔前葉可能通過多種途徑影響VIPS，包括：①參與早期視覺皮層在視覺處理過程中編碼信號的過程[15]；②與楔葉、舌回連接構成默認網絡節點在信息處理中起調節區的作用[16-17]；③作為默認網絡超連接節點影響認知功能啟動[18]；④通過與注意網絡連接參與視覺任務的注意過程[19-20]。由此可見，楔前葉功能與VIPS密切相關，其自發活動可能也影響了VIPS。綜上，本研究構建的SZ患者VIPS模型具有可靠性，可有效預測SZ患者的VIPS評分。

本研究首次基于ALFF方法構建SZ患者VIPS的預測模型，結果顯示早期SZ患者部分異常腦區自發活動與VIPS相關且可有效預測VIPS，這提示腦區自發活動可能是SZ患者VIPS障礙定量和客觀的生物標志物。但本研究存在一定的局限性，如樣本量偏少，預測準確率尚未達到臨床應用水平，以及僅使用單模態MRI方法進行預測。故后續研究仍需擴大樣本量及結合多模態MRI方法來提升SZ患者VIPS預測模型的性能。