孕期經歷地震對不同性別子代精神分裂癥發病影響☆

劉欣 賈宏學 張丹 張云淑 張麗麗 嚴保平 栗克清

精神分裂癥作為常見精神疾病，是世界十大致殘疾病之一[1]。精神分裂癥發病機制仍在探索中，其中胎兒起源假說認為，子宮內緊張的環境會對胎兒發育產生有害后果[2]。研究發現母親經歷戰爭會使子代精神分裂癥發病風險增高 （RR=1.15， 95%CI：1.03～1.28）， 尤其在孕早期 （RR=1.28，95%CI：1.07～1.53）[3]。 產前經歷恐怖襲擊，子代精神分裂癥發病風險增加[4]。也有研究發現母孕期經歷戰爭，只有女性子代精神分裂癥發病風險增高[5]。但是以暴露于洪水為背景的研究未能證明產前暴露和子代精神疾病發病風險之間存在顯著聯系[6]。災難給孕婦帶來身體以及情緒上的變化可能影響子代發育。本研究以唐山大地震為背景，采用回顧性隊列研究的方法，探究母孕期經歷地震對子代精神分裂癥發病的影響，以及對不同性別子代影響的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性隊列研究的方法。從政府公布的《唐山市統計年鑒》以及1982年全國人口普查河北省的數據獲得1972年8月至1981年5月出生于唐山市的人口。采用回顧性隊列研究的方法。根據母孕期是否經歷地震分為暴露組和對照組。暴露組入組標準：①1976年7月28日唐山地震發生時母親居住在唐山；②本人出生時間為1976年8月至1977年5月。對照組入組標準：本人出生日期時間為1972年8月至1976年7月，以及1977年6月至1981年5月。排除標準均為出生地不在唐山。

暴露組按照母親經歷地震時的妊娠周期分亞組，孕早期暴露組（懷孕1～12周），孕中期暴露組（懷孕＞13～28 周），孕中期暴露組（懷孕＞28～40周），孕期劃分參考醫學出生登記中的胎齡信息[7]。1980年8月至1981年5月出生的對照者中，與暴露組各亞組同月份（不同年）出生者為其相應對照。

1.2 資料獲取 根據《唐山市統計年鑒》以及1982年全國人口普查河北省的數據獲得出生人口和死亡人口數。于唐山市9家精神病專科醫院查閱病歷，獲取精神分裂癥患者資料，包括一般資料以及疾病診斷、住院時間等，以統計隊列中精神分裂癥發病情況。精神分裂癥診斷符合《精神障礙診斷與統計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM）、《國際疾病分類》（International Classification of Diseases,ICD）、《中國精神障礙分類方案與診斷標準》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders,CCMD）中精神分裂癥診斷標準。

1.3 統計學方法 使用SPSS19.0進行統計分析。計算精神分裂癥發病率和相對危險度，發病率為各隊列精神分裂癥人數除以各隊列的總出生人數。出生人口減去出生即死亡的人口數為死亡調整出生人口數，并計算死亡調整發病率[8]。采用檢驗比較兩組發病率，并計算相對危險度（relative risk，RR），檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 精神分裂癥發病率與相對危險度 暴露組共73105人，調整后71261人；對照組共766821人，調整后為760310人。暴露組精神分裂癥663例，發病率為9.1‰，調整后為9.3‰；對照組精神分裂癥5761例，發病率為7.6‰，調整后為7.6‰。暴露組發病率高于對照組，差異有統計學意義（=25.37，P<0.01）。RR=1.21（95%CI：1.12～1.31），調整后 RR=1.23（95%CI：1.14～1.33）。 見表 1。

表1 暴露組與對照組精神分裂癥發病率

2.2 精神分裂癥發病風險性別差異 暴露組中男性精神分裂癥患者為322例，女性為341例。對照組中男性精神分裂癥患者為2662例，女性為3099例。調整后，暴露組和對照組男性發病率分別為8.8‰和7.8‰，差異有統計學意義（=4.02，P=0.04），RR=1.13（95%CI：1.01～1.27）。 暴露組女性發病率為9.9‰，對照組女性發病率為9.8‰，差異無統計學意義（P=0.36）。見表2。

表2 不同隊列精神分裂癥發病風險性別差異

2.3 不同母孕期暴露于地震發病風險差異 隊列男性中，母孕早（=7.15，P<0.01）、中（=195.93，P<0.01）期暴露組與同月份（不同年）出生的對照相比，精神分裂癥發病率差異有統計學意義，RR孕早期=1.46（95%CI：1.10～1.93），RR孕中期=1.65（95%CI：1.26～2.11）。母孕晚期暴露組與相應對照的發病率差異無統計學意義（=0.23，P=0.35）。

表3 不同孕期不同性別子代精神分裂癥患病情況

3 討論

本研究顯示，暴露組精神分裂癥發病率調整后為9.4‰，高于對照組發病率7.6‰，母孕期經歷唐山大地震會使子代精神分裂癥發病風險增加。這一結論與很多國外相關研究結論相似。meta分析顯示母孕期經歷短期應激的子代精神分裂癥發病率高于對照組[9]。研究表明在母親懷孕期間經歷喪親，其后代精神分裂癥風險也會增加[10]。GUO等[11]研究發現，產前暴露于有感地震的隊列具有更高的精神分裂癥發病風險。母孕期應激造成子代精神分裂癥發病風險增高的原因有可能與皮質醇異常增加有關。研究表明產前應激使11β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ型失活，導致母體血液及胎盤內皮質醇水平升高，影響胎兒正常發育的激素環境，使胎兒出生后的激素水平和行為發生變化[12]。但是在關于以色列六日戰爭的研究中，未發現母孕期經歷戰爭與子代精神分裂癥風險之間存在關系[13]。造成這一差異的原因可能是應激源不同。由于本研究總人數由政府公布數據計算而得，與實際人口數可能存在一定差異；精神分裂癥病例在精神病專科醫院采集，部分患者未到所調查的醫院就診，可能會造成誤差。這要求未來研究需要更為細致。

在本研究中，母孕期經歷地震應激對子代精神分裂癥發病風險的影響存在性別差異，地震使男性子代發病風險增高，而未使女性子代發病風險明顯增高。在母孕早、中期暴露于地震，男性子代發病風險增加，但在母孕中、晚期經歷地震會使女性子代發病風險增加。這說明，在不同妊娠期經歷地震對不同性別子代可能影響不同。性別差異可能是由于胎兒期女性子代大腦成熟較快，男性子代面臨不良影響的時間窗長，危險性更高[14]。睪酮水平與認知以及情緒調節相關的杏仁核、海馬旁和枕葉皮層發育的性別差異有關[15]。與母體壓力相關的X連鎖O連接的N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶（O-linked N-acetylgtucosamine，OGT）水平在雌性胎盤中約是雄性胎盤的2倍，OGT介導調節睪酮水平和雄烯二酮水平，導致男女性應對環境應激時結果不一樣[16]。在孕早期，男性胎兒的睪酮以及皮質醇水平較女性胎兒高，孕晚期女性胎兒皮質醇和母體睪酮濃度高，因此應激造成體內皮質醇水平增高也在不同孕期中呈現出性別差異[17]。這也提示在未來研究中，要關注不同應激源、性激素、應激激素以及應激時間之間的相互作用。

本研究證實母孕期經歷地震會使子代精神分裂癥發病風險增加，且男性子代風險增高更為明顯。在男性子代中，母孕早、中期經歷地震其發病風險顯著增加，女性子代則為母孕中、晚期經歷地震時發病風險增加。