帕金森病患者睡眠障礙與精神癥狀相關性研究☆

王治東 孫文華 馬建軍※ 石小雪 栗銘檢 黃珅 胡世玉 鄭晉華※

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種常見的神經系統慢性退行性疾病，臨床上除表現為運動緩慢、肌張力增高和靜止性震顫等運動癥狀之外，常伴有感覺障礙、自主神經功能障礙、睡眠障礙、精神障礙等非運動癥狀[1]。一項PD患者隊列研究中，64%PD患者出現睡眠障礙，并早于運動癥狀出現[2]。近年國外研究顯示，焦慮、抑郁等精神癥狀可影響PD患者運動及非運動癥狀，且睡眠障礙與精神癥狀密切相關[3-4]。而國內關于PD睡眠障礙與精神癥狀相關的研究較少。因此本研究通過評估PD住院患者睡眠障礙特點及睡眠障礙與精神癥狀的相關性，進一步了解疾病發展規律，為PD患者睡眠障礙的防治提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年9月至2019年12月在河南省人民醫院神經內科住院的PD患者。納入標準：①符合中國帕金森病診斷標準（2016版）[5]；②簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分>24分。排除標準：①文盲、色盲、語言障礙，或其他原因無法溝通者；②存在腦血管疾病、腦炎、顱腦外傷及相關腦血管病手術者；③服用利血平、氟桂利嗪、桂利嗪等藥物及其他代謝原因所致的繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；④正在服用鎮靜催眠類等影響睡眠藥物；⑤患有其他精神疾病；⑥患惡性腫瘤及其他嚴重疾病。共納入359例原發性PD患者，均為漢族。本研究得到河南省人民醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 在患者入組時進行資料采集和量表評估。所有量表由神經內科醫師評定，評定者均經過相關量表專業培訓。

1.2.1 一般資料采集 記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、文化程度、病程等。

1.2.2 睡眠狀況評估 采用匹茨堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量 表 評 價 睡眠質量，PSQI量表分為睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、夜間睡眠障礙、服用催眠藥物、日間功能障礙等7個因子，總分≥7分為存在睡眠障礙[6]。采用日間過度嗜睡評定量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評估患者日間過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）的發生情況。

1.2.3 運動及非運動癥狀評估 采用PD統一評定量表第三部分（the third part of the unified Parkinson disease rating scale，UPDRS-Ⅲ） 對主要運動癥狀進行評估。采用Hoehn-Yahr（H-Y）分級量表對病情嚴重程度進行評估，分為1～5級，其中1～2級為輕度，2.5～3級為中度，4～5級為重度[7]。非運動癥狀評價量表（non-motor symptoms scale，NMSS）評價非運動癥狀程度及頻率。采用帕金森生活質量問卷（39-item Parkinson's disease questionnaire，PDQ-39）對患者日常生活質量進行評價。

1.2.4 神經精神癥狀評估 分別采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）和24項漢密爾頓抑郁量表（24-item Hamilton depression scale，HAMD-24）評定患者焦慮和抑郁情緒。采用修訂的情感淡漠評定量表（modified apathy evaluation scale，MAES）評定淡漠癥狀，該量表共14個條目，分值＞14分為情感淡漠[8]。采用PD沖動控制障礙行為評分量表（questionnaire for impulsive-compulsive disorders in Parkinson's disease-rating scale，QUIP-RS）[9]對沖動控制障礙（impulsive-compulsive disorders，ICDs） 進行評估，QUIP-RS 是用于評估PD患者ICDs嚴重程度的量表，涉及1個月內病理性賭博、沖動性購物、強迫性進食、強迫性性行為、刻板動作、特殊嗜好等28個條目，總分越高代表疾病越嚴重。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0進行統計分析。年齡及各量表評分等正態分布，以±s描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；HAMA評分非正態分布，以 M（QL，QU）描述，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；性別、H-Y分級中重度患者數以構成比（%）描述，組間比較采用檢驗。采用Spearman相關分析PQSI、ESS與神經精神癥狀各量表評分相關性。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 一般資料及運動、非運動癥狀 359例PD患者中PSQI≥7分者209例，睡眠障礙發生率58.22%。PD-SD組與PD-NSD組性別、受教育時間差異無統計學意義（P＞0.05），PD-SD組較PDNSD 組年齡更大（t=3.442，P=0.001），病程更長（t=3.863，P=0.001），H-Y 分級中重度者更多（=22.515，P<0.001），UPDRS- Ⅲ 評 分 （t=3.714，P=0.001）、NMSS 評分（t=9.981，P<0.001）、PDQ-39 評分（t=8.303，P<0.001）均更高。 見表 1。

表1 兩組一般資料及運動、非運動癥狀

2.2 神經精神癥狀 PD-SD組HAMA評分 （Z=8.055，P<0.001）、HAMD 評分（t=11.075，P<0.001）、MAES 評分（t=7.445，P<0.001）較 PD-NSD 組高，QUIP-RS評分兩組差異無統計學意義（t=1.127，P=0.063）。見表 2。

表2 兩組神經精神癥狀

2.3 睡眠障礙與精神癥狀相關性 PD患者PSQI總分與 HAMA（r=0.445，P=0.011）、HAMD-24（r=0.559，P=0.006）、MAES（r=0.504，P=0.007）正相關，且 PSQI因子分多數與 HAMA、HAMD-24、MAES具有相關性（P<0.05）。患者ESS評分與HAMD-24（r=0.471，P=0.009）、MAES（r=0.522，P=0.006）呈正相關。見表3。

表3 睡眠障礙與精神癥狀相關性（r）

3 討論

睡眠障礙是PD患者常見的非運動癥狀之一，PD的睡眠障礙包括失眠、EDS和快速眼動期睡眠行為障礙（rapid eyes movement sleep behavior disorder，RBD）等[10]。睡眠障礙的發生率隨PD病程延長而增加[11]。既往研究提示，年齡是PD睡眠障礙的相關因素之一[12-13]。本研究結果提示，PD患者睡眠障礙發生率為58.22%，且PD-SD組年齡及病程均高于PD-NSD組，與以往研究結果相似[14-15]。同時，PD-SD組H-Y分級中重度比例顯著高于PD-NSD組，提示睡眠障礙不是單獨發生，而與PD疾病進展也相關。本研究還顯示，PD-SD組運動癥狀、非運動癥狀均較嚴重，日常生活能力明顯下降，提示睡眠障礙對運動癥狀、非運動癥狀均可能產生不利影響，并顯著降低患者生活質量。

PD患者常出現焦慮、抑郁等精神癥狀，其中情感淡漠、ICDs在PD臨床癥狀中越來越受到重視[16]。本研究結果顯示PD-SD組焦慮、抑郁、情感淡漠癥狀嚴重程度較PD-NSD組升高，提示睡眠障礙出現與精神癥狀的發生可能存在潛在聯系。而PD睡眠障礙對精神癥狀的影響機制尚不明確，有研究認為睡眠障礙可引起多巴胺、乙酰膽堿等神經遞質的改變[17]，一方面促進多巴胺能神經元變性并累及不同腦功能區，另一方面這些神經遞質的改變可導致患者情緒調控網絡變化，繼而產生不同類型的精神癥狀。

焦慮、抑郁癥狀在PD患者中發生率高且常合并存在。本研究結果提示，焦慮與睡眠障礙有關，且與入睡困難關聯最強。既往研究顯示，PD伴焦慮癥狀的發生機制與患者邊緣系統多巴胺能和去甲腎上腺素能神經元減少、腦內神經遞質改變有關[18]，而神經遞質紊亂常引起夜間皮層興奮性改變而導致失眠等睡眠障礙。此外，本研究結果提示PD伴抑郁癥狀與入睡困難、EDS均有關。但KAY等[19]研究表明抑郁僅與PD患者入睡困難嚴重程度有關，與EDS無關聯。上述結果不一致的原因可能為KAY等[19]研究排除了晚期PD患者，伴有EDS的患者比例下降。PD患者夜間、日間睡眠障礙均在病程晚期對生活質量產生嚴重影響，本研究同時采用PSQI量表與ESS量表評估，結果表明抑郁癥狀與二者均具有相關性，提示在PD非運動癥狀診療中應注重抑郁癥狀與睡眠障礙的伴隨發生情況及先后關系。另有腦功能研究也提示，PD伴抑郁患者雙側楔前葉功能連接增高[20]，而該功能區域參與監測內外環境及維持意識知覺，進一步說明了PD伴抑郁癥狀患者引發EDS可能的機制。當晚期患者同時出現EDS、夜間睡眠障礙且治療效果不佳，對抑郁情緒進行治療可能會改善患者睡眠質量。

本研究結果提示，MAES與PSQI中夜間睡眠因子評分及EDS評分均有關，這與既往研究結果一致[21]。PD淡漠的發生與腦內多巴胺能水平降低有關，且研究提示PD伴淡漠患者右側額下回、額中回、下丘腦葡萄糖代謝降低[22]，其中下丘腦視交叉上核控制睡眠節律，推測淡漠與EDS的關聯可能與視交叉上核功能下降有關。此外，研究還顯示PD伴淡漠患者易合并ICDs、焦慮癥狀[3]，可增加睡眠障礙的嚴重程度。在PD非運動癥狀進程中，淡漠癥狀過早出現對睡眠障礙的發生可能具有提示意義，臨床診療中應注意PD患者情感淡漠的發生情況，及時進行干預。

ICDs為PD患者另一伴發精神癥狀。研究表明ICDs可降低生活質量并增加疾病負擔，且睡眠片段化可能誘導沖動行為的發生[23]。本研究采用QUIP-RS評估ICDs癥狀，可準確評定其嚴重程度[24]。結果提示ICDs與睡眠障礙無關，與既往研究結果一致[25]。但 FIGORILLI等[26-27]研究表明，ICDs與睡眠質量相關，且RBD可能是ICDs的危險因素之一。本研究采用PSQI量表對睡眠障礙嚴重程度進行評定，但缺乏對RBD的定性診斷，而RBD在ICDs發生中可能充當重要角色，從而導致上述結果差異。因此睡眠障礙與ICDs的關聯及病理生理機制需要進一步研究來證實。

總之，睡眠障礙與精神癥狀是PD發展過程中的常見非運動癥狀，不同類型精神癥狀與睡眠障礙相關。推測PD睡眠障礙可能為精神癥狀發生的潛在影響因素，同時精神癥狀的出現可加重EDS與入睡困難。故應對PD患者睡眠障礙及精神癥狀進行綜合干預。本研究對象主要來自住院患者，未納入就醫心理不同的門診患者，該部分PD患者精神癥狀發生情況有其特殊性，存在一定的選擇偏倚，今后需擴大樣本量進一步深入研究。