替羅非班橋接雙抗治療醒后卒中的療效及安全性研究

張學敏 韓國勝 孫興盛 王 華 王 彬 王炎強

濰坊醫學院附屬醫院神經病學教研室，山東 濰坊 261000

醒后卒中（wake up stroke，WUS）是入睡時無主觀癥狀，醒后出現神經功能缺損癥狀的急性腦梗死，其最要的特點為睡眠中發病，具體發病時間不明確，是缺血性腦卒中所有類型中不可忽視的一個重要亞型，9.7%～29.6%的缺血性腦血管病在睡眠中起病［1-3］。睡眠呼吸暫停［4-5］、卵圓孔未閉［6-7］、房顫［8-9］作為其相關病因是近年來研究的熱點，有研究認為睡眠過程中副交感神經興奮性增高，心率、血壓下降，導致機體血流動力學發生改變可能是醒后卒中發生的重要誘因［10］，但這一結論目前缺乏臨床研究及基礎實驗的證實，有待進一步研究。與發病時間明確的急性缺血性腦卒中相比，醒后卒中患者預后往往較差，其具體有效的診治方案一直困擾著臨床醫生。目前急性缺血性腦血管病急性期最有效治療方案為靜脈溶栓，但受明確時間窗限制，醒后卒中發病時間更是不能準確確定，按照“患者最后看起來正常”的時間算起，往往被排除在靜脈溶栓外，不僅增加了醒后卒中的治療難度，也嚴重影響患者預后。目前多模MR或CT被廣泛應用于臨床，為溶栓治療獲得更為寬泛的時間窗，這為急性缺血性腦卒中尤其醒后卒中患者早期靜脈溶栓治療提供強有力的證據支持，但未得到2018 年急性缺血性腦卒中早期干預指南［11］的推薦。目前臨床上常用的藥物治療方案為拜阿司匹林與硫酸氯吡格雷聯合應用，但部分患者存在藥物抵抗，甚至癥狀出現進展，治療效果欠佳。因此，對于醒后卒中患者尋找一種更為安全有效的治療手段尤為重要。本研究探討早期使用替羅非班橋接雙抗治療醒后卒中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取濰坊醫學院附屬醫院2018-01—2020-01 收治的醒后卒中患者112 例為研究對象，經頭顱磁共振檢查確診有明確的梗死灶，且超過靜脈溶栓組織時間窗。依據隨機數表法分為2 組，對照組（n=56）接受雙抗治療，其中男30例，女26例；年齡50 ～80（67.52±5.58）歲；高血壓40 例，糖尿病28 例，高脂血癥15 例，吸煙25 例。觀察組（n=56）接受替羅非班橋接雙抗治療，其中男32例，女24例；年齡52 ～78（65.27±3.85）歲；高血壓35 例，高脂血癥21 例，糖尿病32 例，吸煙22 例。2 組患者一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標準：①睡眠中起病，符合2014 年中國急性缺血性卒中診治指南標準；②起病時間在24 h內；③年齡18 ～80 歲；④經磁共振檢查證實有明確梗死部位，且錯過靜脈溶栓組織時間窗；⑤患者及家屬同意，并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：①血液系統疾病患者；②處于月經期、妊娠期；③既往服用拜阿司匹林或氯吡格雷有明顯出血者；④明顯意識障礙者。

1.2 方法2 組患者入院后均給予改善循環、穩定斑塊、營養神經等藥物治療（阿托伐他汀20 mg，晚上口服；普羅布考0.5 g口服，2次/d；銀杏達莫20 mL靜滴，1 次/d；奧拉西坦4.0 g 靜滴，1 次/d），對照組口服拜阿司匹林100 mg，1 次/d，聯合氯吡格雷75 mg，1 次/d，雙抗治療21 d 后改為拜阿司匹林100 mg，1 次/d。觀察組在對照組基礎上持續靜脈泵入替羅非班，先以0.4 μg/（kg·min）輸注30 min后，以0.1 μg/（kg·min）維持48 h，后予拜阿司匹林100 mg，1 次/d，聯合氯吡格雷75 mg，1 次/d（重疊4～6 h）口服，雙抗治療21 d后改為拜阿司匹林100 mg，1次/d，口服，治療期間注意觀察患者血常規、凝血功能。

1.3 觀察指標臨床療效判定：采用NIHSS 評分評估2 組患者治療前及治療后24 h、7 d、30 d 的神經功能缺損情況。采用mRS 評分評估患者治療后14 d、90 d 的神經功能恢復情況，mRS≤2.0 為預后良好，mRS＞2.0 為預后不良。2 組患者臨床療效判定參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》［4］分為基本治愈、顯著進步、進步、無變化及惡化；總有效=基本治愈+顯著進步+進步，無效=無變化+惡化。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0統計學軟件分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者NIHSS 評分比較2 組患者治療前NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后24 h、7 d、30 d的NIHSS評分比較觀察組較對照組下降更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組患者mRS評分比較治療后14 d、90 d mRS評分相比，觀察組mRS評分≤2.0優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 臨床療效相比觀察組總有效率為51.79%，對照組為35.71%，2 組比較，差異有統計學意義（P=0.038）。見表3。

2.4 不良事件用藥治療期間，2組均無死亡病例，對照組3 例牙齦出血，1 例消化道出血；觀察組2 例輕度腦出血，2 例消化道出血。2 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組患者NIHSS評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores between two groups （scores，±s）

表1 2組患者NIHSS評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores between two groups （scores，±s）

注：與治療前相比：均明顯下降，①②③P＜0.05

組別對照組觀察組t值P值治療前13.85±4.57 13.45±4.82 0.283＞0.05治療后24 h 11.32±4.85①10.52±5.32 2.38＜0.05治療后7 d 9.37±3.97②7.85±3.58 4.18＜0.05治療后30 d 6.83±5.15③5.79±4.19 5.32＜0.05

表2 2組患者治療后mRS評分比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of mRS scores after treatment in two groups ［n（%）］

表3 2組患者臨床療效比較 ［n（%）］Table 3 Comparison of clinical efficacy of two groups ［n（%）］

3 討論

目前關于醒后卒中在新發缺血性腦卒中中所占比例，國內外報道差異較大，KOO 等［12］通過一項回顧性研究顯示，醒后卒中占缺血性腦卒中的22.9%。WANG等［13］回顧1 a的急性缺血性腦卒中發現，醒后卒中約占12.0%。報道顯示醒后卒中的比例為8%～38.9%［14-20］，其中規模最大的為MORADIYA等［20］對467 家醫院的患者進行統計分析，結果顯示醒后卒中比例為29.6%。上述數據顯示醒后卒中作為急性缺血性腦卒中的重要卒中亞型，必須引起臨床醫生的高度重視。另外醒后卒中的TOAST 分型結論也不盡相同，有研究認為醒后卒中的TOAST分型等同于其他卒中［21-22］，KUNTZE 等［23］研究認為醒后卒中的TOAST 分型以小血管病變為主，與非醒后卒中相比，其心源性栓塞更為多見。在預后方面也存在爭議，部分研究顯示醒后卒中預后更差［21，24-25］，也有研究認為與非醒后卒中相比差異不明顯［26-27］，因此其病因分型、病情嚴重程度、危險因素及治療方案還值得進一步探討，以期為醒后卒中尋找一種更為有效的治療策略。

阿替普酶靜脈溶栓治療是目前急性缺血性腦卒中早期最有效的治療手段，但有明確的時間窗要求，然而醒后卒中正因為發病時間不確定被排除在溶栓治療外，隨著研究的深入，急性期治療由原來的時間窗擴展到組織時間窗，這已為廣大神經科醫生所認同［28-30］。但目前受多種因素的限制，絕大部分醒后卒中的患者不能及時完成多模影像學檢查而錯過靜脈溶栓時間。目前眾多流行病學研究［31］發現，醒后卒中患者在晨起前高發，這就暗示醒后卒中患者可以進行溶栓或血管再灌注治療，因此很多研究在探討靜脈溶栓在醒后卒中的獲益及風險。KOGA等［32］參照WAKE-UP 試驗，對發病時間不明和發病時間在4.5 ～12 h 的患者進行隨機分組，比較標準治療及低劑量阿替普酶的患者預后，結果示靜脈溶栓有良好的預后。神經介入治療亦作為新方案引起重視，KONSTSA 等［33］通過Alberta 卒中操作早期神經介入治療醒后率中患者，結果顯示無腦出血且100%實現再通。SUNG 等［34］對41例醒后卒中患者實行神經介入治療，發現70.7%的患者血管實現再通。但2018年《Stroke》更新急性缺血性腦卒中早期干預指南［11］，其中對于醒后卒中不推薦使用影像學手段篩選適合靜脈溶栓的患者，但指南推薦利用多模MR 或CT 篩選出符合條件的患者可以行血管內介入治療（IA 級證據）。介入治療由于價格昂貴，風險高，并發癥多，因此未得到普及。藥物治療作為急性缺血性腦卒中治療的基石，仍為醒后卒中治療的首選方案，臨床上常用的抗血小板藥物拜阿司匹林及氯吡格雷分別從不同路徑阻斷血小板聚集通路，從而發揮抗栓作用，但藥物往往存在抵抗，且早期在藥物未達到有效治療濃度前病情很可能會進展，因此急需尋找一種更為安全有效的藥物治療方案。

無論醒后卒中的分型如何，血小板活化始終是急性腦梗死發生的始動環節，急性期大量血小板活化改變其自身結構，增自身聚集性和黏附性，促進血栓形成，所以急性期各種藥物通過阻斷血小板聚集的通路而發揮作用，拜阿司匹林和波立維僅作用于血小板聚集的某一個環節，需要口服給藥，發揮作用慢，且部分患者存在藥物抵抗，治療效果差。替羅非班作為新型抗血小板藥物，作用于血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體，使血小板無法與黏附蛋白相結合，從而抑制血小板聚集，在給藥5 min 后即可發揮作用。目前多項研究證實替羅非班不管在進展性卒中還是腦梗死靜脈溶栓治療方面均安全有效［35-36］。本研究顯示替羅非班組治療醒后卒中療效明顯優于對照組，也證實了醒后卒中患者早期應用替羅非班的有效性及安全性。

本研究存在一定局限性，首先，作為一單中心研究，樣本量相對小，可能存在選擇偏倚以及統計效能不足；其次，納入研究對象的范圍相對較窄，如將以意識障礙起病的后循環梗死排除在外，導致NIHSS評分平均值偏低，可能缺乏研究對象的代表性；最后，本研究是回顧性研究，存在混雜因素的影響。未來需擴大樣本量進一步驗證替羅非班的有效性和安全性。