雙抗聯(lián)合短期康復(fù)治療對(duì)急性腦梗死患者血液高凝狀態(tài)的影響

劉小艷 李 煜 張 薇 王曉芳 李曉華

1）川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院 南充市中心醫(yī)院，四川 南充 637000 2）中國人民解放軍陸軍第九五三醫(yī)院，西藏 日喀則 857000

急性腦梗死是一種高致殘率、高病死率的疾病，其中進(jìn)展性腦梗死對(duì)機(jī)體神經(jīng)功能影響較大，梗死發(fā)生6～72 h可導(dǎo)致完全癱瘓、失語，嚴(yán)重影響患者生命健康。腦梗死發(fā)病急促，發(fā)病人群也逐漸年輕化。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和方法不斷進(jìn)步，更多的腦血管病危險(xiǎn)因素被發(fā)現(xiàn)［1-2］。血液高凝狀態(tài)是導(dǎo)致急性腦梗死重要病理基礎(chǔ)，及時(shí)糾正患者血液高凝狀態(tài)，有利于減輕病情對(duì)神經(jīng)的影響，從而降低致殘率，提升患者生活質(zhì)量［3-6］。藥物配合康復(fù)治療方案可顯著改善急性腦梗死患者血流動(dòng)力學(xué)、血液高凝狀態(tài)和肢體運(yùn)動(dòng)，但具體機(jī)制尚在探討中。

血管堵塞是急性腦梗死的核心環(huán)節(jié)，血管粥樣硬化造成管腔狹窄、閉塞或血環(huán)形成。動(dòng)脈硬化主要分布在大、中型動(dòng)脈，血管狹窄后斑塊內(nèi)新生血管破裂，在血管內(nèi)繼發(fā)形成血腫，斑塊體積逐漸增加和隆起，導(dǎo)致管腔閉塞，使得血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而腦部血氧供給減少［7］，導(dǎo)致急性腦梗死。腦部血流減少，腦組織和細(xì)胞發(fā)生不可逆性損傷，出現(xiàn)腦梗死，其主要病理生理過程是缺血后機(jī)體出現(xiàn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與缺血的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載和炎癥介質(zhì)關(guān)系密切。

目前治療急性腦梗死的方法有動(dòng)靜脈溶栓、改善循環(huán)、抗血小板聚集和神經(jīng)保護(hù)等。大多數(shù)治療方案是對(duì)癥治療，不能全面作用于腦缺血組織，不能達(dá)到很好的改善循環(huán)和神經(jīng)保護(hù)效果。阿司匹林及氯吡格雷是臨床常用的雙抗血小板方案，在解除血液高凝狀態(tài)上的作用受到肯定［4-7］。阿司匹林主要通過抑制人體中的血小板黏附、聚集，使環(huán)氧合酶多肽鏈第529 位點(diǎn)的絲氮酸殘基發(fā)生乙酰化，從而失活［8］，進(jìn)而阻斷下游的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮抗凝集作用。阿司匹林是臨床上唯一一個(gè)具有一級(jí)和二級(jí)預(yù)防循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗血小板藥，其推薦的二級(jí)預(yù)防最有效劑量范圍在75～150 mg/d。氯吡格雷作為抗血小板聚集藥，能夠抑制二磷酸腺苷（ADP）結(jié)合血小板受體以及繼發(fā)的ADP 介導(dǎo)的糖蛋白復(fù)合物的活化起作用。本文觀察雙抗聯(lián)合短期康復(fù)治療急性腦梗死患者的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的急性腦梗死相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病7 d 內(nèi)確診患者；（2）穩(wěn)定期患者；（3）對(duì)治療藥物耐受者；（4）患者和家屬均知情同意；（5）年齡60～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有藥物和酒精依賴史者；（2）妊娠期、哺乳期患者；（3）活動(dòng)性出血患者；（4）肢體功能嚴(yán)重障礙患者；（5）認(rèn)知功能障礙患者。選取2018-01—2020-01 南充市中心醫(yī)院治療的急性腦梗死患者213 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組106 例和觀察組107 例。對(duì)照組男51例，女55 例；年齡60～80（70.28±1.04）歲；發(fā)病時(shí)間1 ～7（4.18±0.37）d；梗死類型：基底節(jié)區(qū)急性腦梗死78例，腦橋梗死10例，中腦梗死3例，延髓梗死15例。觀察組男50 例，女57 例；年齡60 ～80（70.74±1.06）歲；發(fā)病時(shí)間1 ～7（4.48 ± 0.31）d；梗死類型：基底節(jié)區(qū)急性腦梗死78 例，腦橋梗死11 例，中腦梗死5 例，延髓梗死13 例。2 組患者一般資料比較無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 方法對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，使用阿司匹林（德國拜耳公司，國藥準(zhǔn)字J20080078，規(guī)格100/片）單抗治療，100 mg/次，1 次/d；連續(xù)治療14 d。觀察組患者接受雙抗治療，口服阿司匹林100 mg/次，1次/d；氯吡格雷（Sanofi Winthrop Industrie，國藥準(zhǔn)字J20080090）75 mg/次，1次/d，連續(xù)治療14 d。

2組患者均接受短期康復(fù)治療方案：患者生命體征穩(wěn)定后積極進(jìn)行短期康復(fù)治療，指導(dǎo)患者擺放肢體，保持肩關(guān)節(jié)外展、外旋位、肘關(guān)節(jié)伸展，手指伸展，下肢保持髖關(guān)節(jié)內(nèi)收、內(nèi)旋，腕關(guān)節(jié)背伸展，踝關(guān)節(jié)背屈，肢體擺放動(dòng)作需全天保持。橋式訓(xùn)練：取仰臥位，雙膝屈曲，抬高臀部，并盡力保持。下床訓(xùn)練：患者下床后雙腳并列，雙手交叉，軀體前傾，抬高頭部，目視前方，15 min/次，3 ～5 次/d，連續(xù)訓(xùn)練14 d。吞咽訓(xùn)練：口含冰塊進(jìn)行吞咽功能訓(xùn)練，前3 天5 min/次，3次/d，第4 ～14天，2次/d，3 min/次。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)血液流變學(xué)：干預(yù)前和干預(yù)后抽取8 mL肘靜脈血，離心處理后取上層血清，利用全自動(dòng)生化分析儀檢測全血黏度高切變值、血漿黏附、紅細(xì)胞比積。凝血功能：干預(yù)前后抽肘靜脈血，離心處理留下血清，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原水平。肢體功能：干預(yù)前后由專業(yè)人員參考Barthel 指數(shù)和簡式Fugl-Meyer 評(píng)分法（Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA）對(duì)患者的肢體運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)定，分?jǐn)?shù)值越高，表示運(yùn)動(dòng)能力越好。并發(fā)癥：統(tǒng)計(jì)2 組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.00 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）形式表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液流變學(xué)指標(biāo)干預(yù)后2組患者全血黏度高切變值、血漿黏附、紅細(xì)胞比積均較干預(yù)前降低（P＜0.05），觀察組均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者血液流變學(xué)比較 （±s）Table 1 Comparison of hemorheological indexes between groups （±s）

表1 2組患者血液流變學(xué)比較 （±s）Table 1 Comparison of hemorheological indexes between groups （±s）

注：與對(duì)照組比較，#P＜0.05，^P＜0.05，#P＜0.05

組別對(duì)照組n 106干預(yù)前干預(yù)后t值P值觀察組107干預(yù)前干預(yù)后t值P值全血黏度高切變值（200 s-1）6.28±0.39 5.09±0.36 23.133＜0.001 6.21±0.33 4.26±0.31#30.413＜0.001血漿黏附1.96±0.21 1.71±0.26 7.210＜0.001 1.97±0.22 1.32±0.27^11.512＜0.001紅細(xì)胞比積/%47.26±3.14 45.61±3.17 8.019＜0.001 47.31±3.18 41.62±3.14#^36.594＜0.001

2.2 2 組凝血功能比較干預(yù)后2 組患者凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間較干預(yù)前增加（P＜0.05），纖維蛋白原水平較干預(yù)前降低（P＜0.05），觀察組患者部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間均較對(duì)照組高（P＜0.05），而纖維蛋白原水平較對(duì)照組低（P＜0.05）。見表2。

2.3 2組肢體功能評(píng)分比較2組患者Barthel指數(shù)、FMA 評(píng)分較干預(yù)前增加（P＜0.05），觀察組患者Barthel 指數(shù)、FMA 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 2組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較對(duì)照組患者并發(fā)癥發(fā)生率較觀察組高（P＜0.05），見表4。

表2 2組凝血功能比較 （±s）Table 2 Comparison of coagulation function between groups （±s）

表2 2組凝血功能比較 （±s）Table 2 Comparison of coagulation function between groups （±s）

注：與對(duì)照組比較，#P＜0.05，^P＜0.05，#^P＜0.05

組別對(duì)照組n 106干預(yù)前干預(yù)后t值P值觀察組107干預(yù)前干預(yù)后t值P值凝血酶原時(shí)間（s）14.29±1.32 16.28±1.33 9.007＜0.001 14.24±1.39 18.17±1.37#21.228＜0.001部分凝血活酶時(shí)間（s）14.26±0.21 15.54±0.22 8.162＜0.001 14.23±0.28 17.62±0.23^30.611＜0.001纖維蛋白原（g/L）3.26±0.15 2.18±0.13 13.025＜0.001 3.21±0.17 1.26±0.14#^18.217＜0.001

表3 2組患者肢體功能評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of limb function scores between groups （scores，±s）

表3 2組患者肢體功能評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of limb function scores between groups （scores，±s）

注：與對(duì)照組比較，#P＜0.05，^P＜0.05

組別對(duì)照組n 106干預(yù)前干預(yù)后t值P值觀察組107干預(yù)前干預(yù)后t值P值Barthel指數(shù)32.84±2.69 39.52±2.63 31.514＜0.001 52.81±2.61 62.47±2.67#40.169＜0.001 FMA評(píng)分28.48±3.21 30.57±2.27 7.123＜0.001 28.41±3.25 34.74±3.29^25.143＜0.001

表4 2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較 ［n（%）］Table 4 Comparison of complications between groups ［n（%）］

3 討論

腦梗死的誘發(fā)因素較多，情緒波動(dòng)、不良作息和飲食習(xí)慣、吸煙和飲酒、動(dòng)脈粥樣硬化等導(dǎo)致血漿纖維蛋白原水平增加［9-12］，致血液呈高凝狀態(tài)。腦梗死患者腦部血流量下降，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致梗死。因此，降低機(jī)體血漿纖維蛋白原水平，改善血液高凝狀態(tài)，促使血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常尤為重要。阿司匹林作為常用抗血小板類藥之一，可以與血小板環(huán)氧化酶相結(jié)合，聚集并釋放血小板，發(fā)揮預(yù)防血栓形成的效果［13-15］。氯吡格雷作為新一代抗血小板藥，能夠大大增強(qiáng)血小板腺苷二磷酸受體作用，從而抑制血栓形成，促使前列環(huán)素分泌，從而降低纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)暴露，抑制血小板聚集［16-18］。目前聯(lián)合使用阿司匹林、氯吡格雷治療急性腦梗死較常見，其療效獲得臨床認(rèn)可。但單純藥物治療急性腦梗死尚不能獲得最佳效果，需配合必要的功能鍛煉。短期康復(fù)訓(xùn)練模式是針對(duì)患者體能、疾病和治療方案制定，具有較明確的針對(duì)性和功能性。急性腦梗死后康復(fù)訓(xùn)練主要是肢體功能訓(xùn)練，包括床上肢體功能和床下肢體功能訓(xùn)練，通過保持正確體位和積極鍛煉改善患者肢體運(yùn)動(dòng)功能，輔助藥物治療。

本研究顯示，觀察組患者血液流變學(xué)優(yōu)于對(duì)照組，全血黏度高切變值、血漿黏附、紅細(xì)胞比積明顯降低，其原因是阿司匹林和氯吡格雷能改善機(jī)體血液流變學(xué)，降低血液黏度，減少紅細(xì)胞比積［19］，而短期康復(fù)訓(xùn)練能提升藥物療效，促使機(jī)體快速流動(dòng)，有助于減少血栓形成。血小板聚集在動(dòng)脈粥樣硬化患者急性腦梗死事件發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。血管受到外界的損傷后，其內(nèi)皮自然屏障出現(xiàn)一定程度的損傷［20］，細(xì)胞受體部位的血小板暴露于纖維蛋白原和膠原后快速聚集，聚合的纖維蛋白單體形成纖維素。在黏連蛋白以及纖維素作用下，內(nèi)膜表面聚集了大量的血小板，并釋放血管收縮活性物質(zhì)，血栓加速形成［21］，誘發(fā)血管收縮及血小板再生。阿司匹林是環(huán)氧化酶抑制劑的代表藥物之一，能夠阻斷血小板聚集，減輕釋放反應(yīng)［22］。阿司匹林在體內(nèi)起效較快，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間最長3 h，最短1 h，6 h 內(nèi)血小板功能就會(huì)受到抑制，1周后血小板功能會(huì)被完全抑制，從而改善血液流變學(xué)［23-24］。氯吡格雷是抑制二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑的代表藥之一，能特異性地將血小板受體和二磷酸腺苷的結(jié)合抑制，從而抑制血小板聚集，同時(shí)氯吡格雷對(duì)ADP 的作用是不可逆轉(zhuǎn)的［25］。但與阿司匹林存在一定差異，氯吡格雷能夠很好地抑制血小板ADP誘導(dǎo)的第Ⅰ相和Ⅱ相聚集作用，還可以對(duì)其進(jìn)行解聚，能夠結(jié)合紅細(xì)胞膜，從而使紅細(xì)胞溶解傾向下降，改變其變性的能力。

本研究觀察組患者高凝狀態(tài)明顯改善，凝血功能較對(duì)照組好，凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間增加，纖維蛋白原水平降低，表明雙抗治療能有效抑制血小板聚集，激活纖溶系統(tǒng)，進(jìn)而促使血栓溶解，改善血液高纖溶狀態(tài)。觀察組患者肢體功能更好，并發(fā)癥更少，表明雙抗聯(lián)合短期康復(fù)治療急性腦梗死，既能改善機(jī)體血液高凝狀態(tài)，又能促使肢體功能恢復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。本研究中急性腦梗死患者使用雙抗藥物治療后，阿司匹林口服后會(huì)被快速吸收，凝血功能得到顯著改善。氯吡格雷進(jìn)入人體后需要肝P450酶催化轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮抑制血小板聚集的效果，所以口服是最好的給藥途徑［26-29］，且發(fā)揮抗血小板的效應(yīng)時(shí)間更長，故與阿司匹林聯(lián)合使用可提升抗凝效果，促使肢體功能改善。

本研究尚有不足之處，首先，納入研究樣本量較小，結(jié)果可能存在偏倚；其次，用藥隨訪時(shí)間較短，無法確定長期用藥的安全性，尚需大樣本更深入的研究。