核因子E2相關因子2信號通路與腎臟疾病

徐 成 綜述 陳朝紅 審校

氧化應激和炎癥是多種腎臟疾病發生發展的關鍵因素,轉錄因子核因子E2相關因子2/抗氧化反應元件[Nrf2/antioxidant response element (ARE)]信號通路是機體內重要的抗氧化應激和抗炎的信號通路,調節多種抗氧化基因和解毒酶相關基因的轉錄,發揮抗氧化、抗炎和抗凋亡作用,維持細胞穩態,是多種疾病的藥理學靶標。氧化應激和炎癥也是腎臟疾病的主要致病因素和加重因素,Nrf2/ARE通路為腎臟疾病的治療提供了新的思路和靶點[1]。本文將著重介紹Nrf2/ARE信號通路與腎臟疾病的研究進展及其在臨床上的應用。

Nrf2結構和功能介紹

Nrf2屬于CNC (cap and collar,CNC)轉錄因子超家族成員,含有堿性亮氨酸拉鏈結構,由7個高度保守的NRF2-ECH(epichlorohydrin,環氧氯丙烷,Neh)同源結構域構成,即Neh1-7結構域[2-3]。Neh1結構域介導Nrf2和ARE結合。N端Neh2結構域是負性蛋白Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)的結合位點,含有高親和力結合位點ETGE區和低親和力結合位點DLG區,這是Nrf2活性調節的結構基礎。Neh3-5結構域通過與轉錄裝置的各種成分結合而在基因反式激活中起作用,Neh3結構域主要招募染色質解旋酶DNA結合蛋白6(Chromo-ATPase/helicase DNA-binding domain 6,CHD6),Neh4和Neh5結構域可與環磷酸腺苷反應元件結合蛋白(cAMP Response element-binding protein,CREB)結合,促進Nrf2靶基因的轉錄,此外,Neh4和Neh5也可以與核輔因子RAC3/AIB1/SRC-3相互作用,靶向調控Nrf2的下游基因表達。Neh7結構域與視黃酸X受體α(Retinoid X receptor alpha,RXRα)相互作用,抑制Nrf2下游靶基因的表達(圖1A)。

生理條件下,Nrf2以非活性狀態存在于細胞質中,與Keap1相偶聯。Keap-1含有泛素連接酶Cullin3結合位點,介導Nrf2泛素化降解。當機體受到氧化應激因子或親電物質刺激后,Nrf2與Keap1解偶聯,Nrf2轉移入核,與核內Maf蛋白結合形成異二聚體后識別并結合于靶基因啟動子區域抗氧化反應元件,引起抗氧化和細胞保護性基因表達上調(圖1B)[4]。……