失眠認知行為治療及相關功能磁共振影像研究進展☆

胡怡蕾 賴順凱 苗浩飛呂思慧 賈艷濱

失眠障礙（insomnia disorder）是指以頻繁而持續的入睡困難或睡眠維持困難，并導致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙，主要表現為入睡困難、眠淺多夢、早醒[1]。研究顯示我國約有45%的人有失眠問題[2]，失眠易引發一系列軀體和精神疾病[3]，對個體社會功能產生嚴重影響。失眠認知行為治療（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）被美國醫師協會臨床指南推薦為適用任何年齡失眠患者的一線非藥物治療方案[4]，在國內的應用也日益廣泛，但其治療有效的神經機制尚不明確。近年來，神經影像學（neuroimaging）方法已經廣泛應用于臨床診斷和科學研究，為探索CBT-I治療失眠的腦影像機制提供了強有力的手段。因此，本文從CBT-I治療應用現狀、相關的影像學研究等方面進行綜述，以期為CBT-I的臨床應用和未來療效機制的研究提供方向。

1 失眠認知行為治療的現狀

SPIELMAN等[5]提出失眠的三因素模型（“3P假說”），CBT-I主要通過認知干預和行為干預來消除該模型中的維持因素，具體包括睡眠衛生教育、刺激控制訓練、睡眠限制療法、認知重建和放松訓練等一系列治療方法。針對原發性失眠患者的研究發現，約70%～80%的患者對CBT-I治療產生反應，40%的患者能獲得臨床完全緩解[6]，其療效與藥物的短期療效相當，但遠期療效優于藥物治療[7]，并且治療效果可維持6個月以上[8]。近期研究發現，CBT-I對共病性或繼發性失眠同樣有效。在伴有失眠癥狀的2型糖尿病患者[9]、癌癥幸存者[10]中，研究發現開展臨床CBT-I可有效改善睡眠質量。對于慢性疼痛患者的失眠，CBT-I也顯示長期療效[11-12]，提示CBT-I可用于慢性軀體疾病伴發失眠癥狀的聯合治療。另一方面，CBT-I研究近年來更加聚焦在其對失眠以外癥狀的影響[13]，多項研究發現CBT-I對抑郁[14-15]、焦慮[16]等情緒癥狀治療效果明顯。近期研究觀察到輕度認知障礙的老年患者經CBT-I治療后執行功能有顯著提升，且大腦中β淀粉樣蛋白沉淀速率變緩，提示CBT-I可能具有改善認知功能的作用[17]。

可見，CBT-I對原發性失眠、共病性失眠或繼發性失眠患者均具有一定效果，并且對情緒及認知功能產生積極作用，臨床應用價值大，但對于CBT-I治療起效的潛在機制仍不甚清楚。

2 CBT-I相關腦功能影像研究

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術可以通過測量神經活動相關指標來闡明異常的大腦神經環路活動，為研究各類精神疾病的病理生理變化提供了強有力的手段。國內外研究也應用fMRI技術對CBT-I的療效機制開展了一系列研究。關于CBT-I腦功能影像研究更多采用任務態fMRI和靜息態fMRI腦影像技術，任務態fMRI聚焦于單一任務模式下干預前后腦功能影像變化，后期隨著對睡眠網絡的深入探索，靜息態fMRI研究逐漸增多，相關研究結果為探索CBT-I療效機制提供了重要的生物學證據，有利于臨床的精準應用。

2.1 CBT-I相關任務態fMRI研究 任務態fMRI研究的任務形式以認知任務和睡眠相關刺激為主，其中認知任務主要有Stroop、倫敦塔和詞語流暢等認知測驗，睡眠相關刺激任務則多以睡眠相關/無關的聲音刺激形式出現。研究觀察失眠患者執行任務期間相應功能腦區神經元活動與功能連接水平變化、CBT-I治療前后的情緒和睡眠狀況，從而探討CBT-I治療相關的作用機制。

ALTENA等[18]采用詞語流暢任務監測額葉區域的激活水平，發現失眠患者左前額葉內側和下皮質區的激活下降，經CBT-I干預后這些區域的激活水平上升，提示CBTI可能通過提升前額葉內側區域的激活改善失眠癥狀和認知功能。另一研究通過Stroop任務卻發現失眠患者前額葉與前扣帶回皮質激活與正常對照無明顯差異，在CBT-I前后也未有顯著變化。然而該研究發現，失眠嚴重程度指數（insomnia severity index，ISI）的臨床改善與 Stroop任務中左側緣上回的血氧依賴水平顯著相關，提示ISI評分可能反映在CBT-I治療后失眠患者認知功能的神經變化[19]。此外，還有研究通過倫敦塔任務誘發額葉-紋狀體區域激活，發現失眠患者左側眶額皮質和尾狀核功能連接降低，經CBT-I后該區域的功能連接未隨睡眠改善發生變化[20]。上述研究表明，額葉及皮質下系統的功能異常與失眠密切相關。研究提示CBT-I治療可能影響左前額葉內側和下皮質區、左側緣上回的功能，但既往研究由于樣本量小、治療時間短等問題未能充分觀察到腦區功能在治療前后的變化，未來可通過擴大樣本量、延長治療時間等方式做進一步研究。

除認知相關任務以外，CBT-I的研究還集中于失眠患者的睡眠相關注意偏向異常。注意-意圖-努力（AIE）路徑模型[21]認為，對睡眠相關刺激的注意、對睡眠的意圖和對睡眠的努力這三個過程是失眠發展和維持的重要因素。神經影像學研究發現CBT-I作用于對睡眠刺激注意相關腦區。KIM等[22]觀察14例未服藥的失眠患者接收睡眠相關刺激時腦功能變化，結果發現CBT-I干預前，失眠者的前中央皮質、前額葉皮層和默認模式網絡顯示出對睡眠相關聲音的過度反應，CBT-I治療后該過度反應恢復正常化。中央前回反應增強與睡眠后覺醒時間 （wake-time after sleep onset，WASO）密切相關，研究發現經過CBT-I治療后WASO得到改善，并且伴隨著中央前回反應減少[23]。以上結果表明，CBT-I可通過降低失眠患者對睡眠聲音刺激產生的過度反應來發揮治療作用，提示失眠患者確實存在對睡眠相關注意偏向異常，CBT-I可改善該異常。此外，既往對失眠的神經機制研究發現丘腦非特異性核團會通過投射至皮層的廣泛區域引起興奮，以調控覺醒活動[24]。而KIM等[22]研究發現CBT-I能夠通過控制丘腦活動改善患者在睡眠中過度覺醒狀態。

以上結果表明，CBT-I通過正常化左前額葉皮質內側、中央前回、丘腦等腦區，降低失眠患者對睡眠相關注意偏向異常，改善失眠癥狀和認知功能，這可能是CBT-I治療的潛在神經機制之一。然而，任務態fMRI高度依賴于受試者的積極參與，對于不配合的失眠患者，所采集數據難以達到任務態fMRI的要求。

2.2 CBT-I相關靜息態fMRI研究 靜息態 fMRI是在受試者保持閉眼、放松、清醒，不給任務或刺激的狀態下，采集其大腦血氧水平依賴信號來分析大腦神經元自發活動的影像技術。近年來，隨著技術的進步，全腦分析已能夠識別與失眠高度相關區域的腦網絡，如在靜息狀態下可被充分激活的默認模式網絡（default mode network，DMN）。相比于任務態，靜息態fMRI使外在刺激達到最小化，避免任務態fMRI許多差異，可反映大腦在靜息狀態下的自發活動情況，更能充分反映失眠患者在CBT-I治療前后全腦網絡的變化。

既往失眠障礙的多項研究發現失眠患者存在DMN連接異常，且該異常與失眠患者的過度覺醒有關[25-26]。目前CBT-I相關的靜息態fMRI研究多圍繞DMN進行探索。DMN主要包括后扣帶回皮質 （posterior cingulate cortex，PCC）、 內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，MPFC）、頂下小葉（inferior parietal lobule，IPL）等腦區。 MARQUES等[27]發現長期失眠患者在有效的CBT-I治療后，DMN前部——內側前額葉皮質的活動顯著減少。內側前額葉皮質在高級認知功能中起著重要作用，也與CBT-I中的認知重建方式緊密聯系，這一結果提示CBT-I可能通過調整患者的不合理信念，抑制睡眠時DMN過度活躍。另有一項研究對25例失眠患者進行CBT-I，發現其緣上回與尾狀核、左側海馬與左側緣上回功能連接增加[28]，該結果同樣提示CBT-I對DMN相關區域有調節作用。PCC是DMN的重要樞紐節點，該區域主要與大腦對內外環境感知、維持意識的覺醒等功能密切聯系。研究發現CBT-I后前額皮質與PCC功能連接增加[29]，提示CBT-I可能通過皮質-邊緣這一“自上而下”的作用方式調控PCC，以實現上述功能正常“運轉”。

也有研究提示CBT-I不僅針對于DMN，丘腦也可能是CBT-I調節失眠的重要靶點。LEE等[29]發現CBT-I后，右側丘腦與右側上頂葉皮質間功能連接降低；另一項研究發現在CBT-I治療5周后，失眠患者右側中央前皮質、右側丘腦和右側邊緣上回的活動增加，且與睡眠改善評分相關[30]。

總體而言，在靜息態fMRI研究中發現，CBT-I可以對DMN及丘腦相關區域的連接異常進行調節，而這些區域的異常多與失眠患者過度覺醒有關，提示CBT-I可能通過認知和行為策略抑制睡眠期間的高度覺醒狀態。

3 結論與展望

近年來臨床研究發現CBT-I對原發性失眠、繼發性失眠和共病失眠都具有一定的治療效果，且在療效上除改善失眠癥狀外，可能對患者的情緒癥狀和認知功能都有潛在的改善作用。現有的影像學研究提示左前額葉內側皮質、中央前回、丘腦及DMN相關腦區及其功能改變可能是CBT-I臨床治療的關鍵區域，但仍在不斷探索之中。

然而，既往研究采用的任務態fMRI受限于任務本身及被試參與度，靜息態fMRI則尚不能充分觀察到個體大腦隨時間變化產生的動態性改變，對于探索CBT-I療效機制的神經基礎仍存在不足。近期研究表明，隨時間推移，大腦功能連接呈動態變化[31]。動態網絡分析是在系統水平上定量描述大腦功能隨時間變化的有力工具，或可應用于未來探索CBT-I治療對個體腦功能動態變化的研究中。在CBT-I的功能影像學研究中發現，多數研究僅在患者治療前后進行比較，缺少無干預對照組，且樣本量較小，難以確定結果變化由CBT-I起作用或疾病本身發展進程所致。未來研究應擴大樣本量，設置無干預對照組。此外，雖CBT-I對各類型失眠患者均有顯著療效，但目前尚未見研究探討CBT-I對失眠過程中惡性循環的阻斷作用，也缺乏對不同疾病功能失眠的療效及神經機制進行研究。因此，未來可采用更先進的神經影像學技術，結合影像遺傳學方法，對不同類型患者進行研究，進而實現CBT-I治療失眠的臨床精準應用。