顳葉癲癇視空間工作記憶障礙皮質形態學研究進展☆

黃書蕾 于云莉

癲癇（epilepsy）為一種中樞神經系統疾病[1]。其中患病率最高的是顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）[2-3]。 患者的多種認知功能受損，且記憶力損害最明顯[4]。近年研究發現，TLE患者存在視空間工作記憶（visuo-spatial working memory，VSWM）障礙，使其日常生活能力受到干擾，但對VSWM損害的機制有待進一步研究[5-6]。MRI技術研究伴認知功能障礙的TLE[7]，發現其與大腦皮質的形態學變化關系密切[8]。基于體素的形態學分析（voxel-based morphometry，VBM）和基于表面的形態學分析（surface-based morphometry，SBM）是常用的兩種形態學分析方法，可對體素空間中灰質體積、白質體積、灰質密度等指標和皮層空間中皮質厚度、皮質表面積、腦溝深度、分形維度等指標進行分析[9]。這些方法有助于TLE患者VSWM障礙的進一步探討，致病機理的進一步研究，以及為臨床治療提供新的依據及方向。本文就TLE患者VSWM障礙、TLE皮質形態學的改變以及皮質形態學分析方法的應用進行綜述。

1 顳葉癲癇對認知功能的影響

作為人類最基礎心理過程之一的認知，包括一系列知識獲取、信息加工后認識、知曉的過程[10]。其中記憶是認知的基礎，包含對事物的識記、保存和再認。記憶功能涉及腦內顳葉及邊緣系統，顳葉與聽、嗅覺、學習、記憶、情感等密切相關。源自顳葉的TLE最常見，常使多種認知功能受到損害[4]。認知功能影響著人類活動的各個方面，而記憶作為一項高級的認知功能，我們還知之甚少，因此記憶一直是廣大研究者的興趣所在。

2 視空間工作記憶的定義及評估方法

2.1 視空間工作記憶的定義 工作記憶（working memory，WM）是記憶的子系統，相較于注重強調信息短暫存貯的短時記憶，是推理、判斷、思維等高級認知活動的基礎[11]。BADDELEY[12]認為WM包含一個中央執行系統，視空間模板、語音環路兩個子系統及一個情景緩沖系器，每一部分都有其各自的功能。視覺空間模板主要處理直接和間接進入空間信息。簡言之就是回答一個事物 “是什么”，“在哪兒”的問題。VSWM的損害對感知物體表征、物體定位、路徑的學習、空間導航等都存在一定影響，導致日常行為及社會認知的障礙。

2.2 視空間工作記憶的評估方法 目前較常用于測試VSWM的神經心理學測試包括：①Rey-Osterrieth復雜圖形測驗[13]；②畫鐘試驗[13]；③n-back試驗。Rey復雜圖形測驗：要求受試者復制一個復雜的幾何圖形，然后立即畫出和30 min按記憶再次畫出圖形（延遲調用）。該方法應用于評估不同的認知功能，包括視空間處理、視覺記憶、問題解決、計劃和視覺運動調節[14]，在一些針對VSWM的研究中有廣泛的應用[15]，畫鐘試驗為常見、快速且易于應用的神經心理學的一種工具。其測試的范圍暗含了語言理解、執行功能、數字知識、注意力，此外還有視覺空間能力和語言短期記憶等在內的一系列從屬于認知的多個領域[16]。“nback試驗”：通過對比受試者剛出現的刺激與之前第n個刺激任務，分別測試對于視覺、空間信息的加工[17]。該試驗是工作最常用的方法之一，也常應用于VSWM的研究[18]。以上評估可較系統全面的評價癲癇組及對照組VSWM水平，從而得到相對客觀、科學的結論。

3 顳葉癲癇視空間工作記憶障礙及皮質形態學變化的研究現狀

3.1 顳葉癲癇視空間工作記憶障礙的研究現狀 工作記憶主要與前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）有關[19]，而存在于顳葉內側（medial temporal lobe，MTL）的海馬對于長期記憶起著關鍵作用這一結論也廣為人知[20]。以往觀點認為，TLE會損害長期記憶的形成和儲存，而不會影響工作記憶。然而，隨著研究的不斷深入，顳葉癲癇導致工作記憶的損害被越來越多的研究所證明。STRETTON等[21]基于功能磁共振（functional MRI，fMRI）研究了 TLE 患者的VSWM，對38例單側海馬硬化患者與15例健康被試在“n-back”試驗中WM腦網絡活動進行比較。研究顯示，與對照組相比，左側和右側海馬硬化組的WM均出現受損情況。同樣，TALLARITA等[6]的研究發現TLE不影響非記憶性視空間功能，但明顯損害視空間工作記憶和學習。而為解釋WM受損這一結果，有研究應用顱內電生理方法直接從額顳位點對人類執行VSWM任務進行記錄，發現動態的、雙向的MTL和PFC之間的交流是構成日常工作記憶的基礎[5]。

WM相關解剖結構也是關注焦點，有研究表明工作記憶涉及雙側額-頂葉網絡系統（frontoparietal network，FPN）[18]。左額-頂網絡與語言任務更多相關，而右側額-頂網絡則涉及了包括認知流程性、工作記憶、抑制、計劃、抽象推理等認知控制過程[22]。額-頂葉網絡系統主要包括背外側前額葉、背側額葉、顳中回、扣帶回、項內溝、頂上小葉、楔前葉等區域[23]。此外，在處于 VSWM任務狀態下，fMRI提示雙側額下回、右側背外側前額葉、頂葉、島葉活動增強[24]。可見，VSWM涉及多個區域，除了MTL和PFC以外，頂葉在VSWM中也有著重要作用，STRETTON等[21]發現TLE組在單項目和多項目WM時右上頂葉活動減弱。LV等[25]對被試者VSWM腦網絡空間分布及功能連接的組間比較。研究發現，額葉中的額上回、額中回，此外包括頂上小葉與VSWM密切相關。綜上所述，TLE會導致工作記憶的損害，其中也包括VSWM的損害。VSWM涉及了包括額、顳、頂葉等多個腦區，且這些腦區是相互聯系的。VSWM損害的TLE患者存在多個腦區活動的改變。

3.2 顳葉癲癇的皮質形態學研究現況 人腦的高級神經中樞為大腦灰質，與認知、記憶及語言能力等密切相關。隨著大腦的發育、成熟及老化，大腦皮質的形態學指標會發生特定模式的變化，比如皮質厚度的改變[26-27]。不僅如此，一些病理性變化，例如中樞神經系統的病變，也會導致一些區域的皮質形態學異常[28]。研究表明，TLE患者存在顳葉灰質結構改變。崔婧軒等[29]對71例TLE患者進行了全腦皮質厚度分析發現，相較于正常對照組，癲癇組均有部分顳葉及其外腦區皮質厚度增厚。WHELAN等[30]的研究結果顯示，對比健康對照組，單側的內側顳葉癲癇（mesialtemporal lobe epilepsy with，MTLE）患者皮質厚度均表現出現雙側大腦半球多個區域變薄。此外，GALOVIC等[31]得出，左側TLE患者左側楔前葉、舌回、梭狀回及顳上回等多個區域均出現皮質變薄，且進行性發展。除了皮質厚度以外，其他的大腦皮質形態學特征，如皮質表面積、體積和平均曲率、折疊度被也發現與TLE的發病有關。賴春任等[32]研究表明，在同側近中葉和前顳葉亞區皮質表面積不對稱減少，雙側島葉平均曲率異常，皮質整體變薄和灰質體積丟失。VOETS等[33]研究顯示，TLE患者海馬旁、顳葉、島葉和額葉皮質折疊度增加，其中左側TLE患者皮質折疊度在致癇灶的同側增加，而右側TLE患者雙側皮質褶皺程度均有增加。綜上，現有研究證明，TLE患者存在包括皮質厚度、體積、表面積、平均曲率、折疊度等多項皮質形態學的變化，且皮質厚度呈進行性改變。

3.3 VBM及SBM在皮質結構研究中的應用 近年來，影像學分析技術在臨床中的廣泛應用能夠發現常規MRI平掃難以發現的細微的結構改變，可在活體上檢測出局部腦區的特征和腦組織成分的差異，進行精確的形態學研究。在結構磁共振（structural MRI，sMRI）分析中，包括多種形態測量方法，VBM及SBM是其中最為常用類型。

VBM是一種基于體素空間對sMRI進行分析的方法。其將sMRI分割為灰質、白質、腦脊液，并配準到標準腦模板空間，隨后進行灰質體積、密度，白質體積、密度，顱內總體積等指標的計算，最后根據實驗設計對上述指標進行統計分析[9]。目前VBM多用于對灰質體積的計算，在此基礎上FUJISAO等[34]探討了MTLE各亞型MRI灰質體積與發作間期腦電圖源圖的相關性，發現了不同亞型MTLE患者的病理生理機制不同。另外，也有研究者運用VBM檢測分析MTLE合并海馬硬化的兒童灰質體積異常區域，以此對兒童MTLE并海馬硬化進行分類。此外，該方法在帕金森病[35]、阿爾茲海默病[36]，及除神經系統以外，包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥[37]、重度抑郁障礙[38]等多種類型疾病研究中均廣泛應用[39]。

SBM是在皮質空間對sMRI進行分析的方法，此方法在對sMRI進行灰白質分割后映射到皮質空間，完成皮質重建；隨后計算皮質厚度、面積、曲率等皮質常規指標和分形維度、腦溝深度、局部回指數等復雜指標，最后基于具體的實驗設計對上述指標進行統計分析[35]。在GALOVIC等[40]研究中，SBM被用于對行手術治療的TLE患者及正常對照組皮質厚度進行分析及比較，評估癲癇手術是否能成功終止進行性皮質變薄，該研究發現，那些術后癲癇發作者在手術后有小范圍的持續加速變薄。因此認為，成功的癲癇手術可以防止TLE中觀察到的進行性皮質萎縮，并可能具有潛在的神經保護作用。不僅如此，SBM同樣在多種神經系統疾病皮質結構的研究中也得到較為充分的應用。

4 總結與展望

TLE是最常見的局灶性癲癇，易出現認知功能受損，其中以記憶功能的缺損尤為明顯。VSWM屬于記憶中工作記憶的一部分，并且在其中占有重要地位。傳統觀點認為TLE損害長期記憶，而不影響工作記憶，但近年來的研究表明TLE對于工作記憶包括VSWM存在一定的影響。目前研究表明顳葉癲癇患者存在灰質結構改變，包括灰質體積、皮質厚度、平均曲率等，其中實驗結果顯示皮質厚度變薄的占多數，甚至是進行性變薄，灰質體積的減小以及曲率的改變也在部分研究中被發現。目前對于顳葉癲癇對VSWM的研究報告較少，有關VSWM的研究仍處于初步階段，對于VSWM損害的發病機制并不清楚。當前大腦皮質結構檢測廣泛運用，隨著影像學技術的發展，運用這些新的結構影像學技術可發現更為細微的改變，這些細微的結構變化是否與VSWM損害存在一定相關性，能否為VSWM損害提供病理生理學依據的同時早期發現TLE患者VSWM障礙，提供治療干預靶點，從而提高TLE患者生活質量。