甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)分析與用藥安全*

黃師婧，胡 蝶，蘭 瑛，徐 敏

（四川省成都市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610000）

甘露聚糖肽為多糖類物質(zhì)，是從正常人咽喉部分離的甲型溶血性鏈球菌株深層培養(yǎng)液中提取的一種生物反應(yīng)修飾物［1］，具有激活免疫細(xì)胞、提高機(jī)體免疫能力、刺激骨髓造血功能、升高白細(xì)胞水平等作用［2］，臨床主要用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療［3］。甘露聚糖肽注射液引發(fā)的藥品不良反應(yīng)（ADR）多發(fā)生在初次使用，且發(fā)生迅速，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過(guò)敏性休克，搶救不及時(shí)會(huì)危及生命［4-5］。為深入了解甘露聚糖肽注射液致ADR 的臨床特點(diǎn)及影響因素，確保患者用藥安全，本研究中通過(guò)文獻(xiàn)檢索并結(jié)合醫(yī)院ADR 報(bào)告進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)國(guó)家藥品ADR 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，檢索我院2011年1月1日至2019年12月31日上報(bào)的甘露聚糖肽注射液所致ADR，共15 例。以“甘露聚糖肽”“多抗甲素”“不良反應(yīng)”“過(guò)敏”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和萬(wàn)方電子期刊數(shù)據(jù)庫(kù)2011年1月1日至2019年12月31日納入甘露聚糖肽注射液ADR 的個(gè)案報(bào)道，剔出綜述性文獻(xiàn)、回顧性群案報(bào)道及重要信息缺失的病例報(bào)道，共檢索文獻(xiàn)25 篇，納入病例28 例。按報(bào)告類型，患者性別、年齡、原患疾病、過(guò)敏史、既往病史、用藥情況，發(fā)生ADR 的時(shí)間及臨床表現(xiàn)，以及處理措施和轉(zhuǎn)歸等相關(guān)信息進(jìn)行篩查、統(tǒng)計(jì)，分析甘露聚糖肽注射液所致ADR 的特點(diǎn)和相關(guān)因素。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料行t 檢驗(yàn)；分級(jí)數(shù)據(jù)行秩和檢驗(yàn)；定性資料行卡方檢驗(yàn)。其中，年齡用t 檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；本研究中，86.05%的患者均在首次使用甘露聚糖肽注射液后即出現(xiàn)ADR，后續(xù)未再繼續(xù)用藥，因此選擇單次給藥劑量采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；性別、過(guò)敏史、既往哮喘病史等定性資料用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 報(bào)告數(shù)量與類型

共納入病例43 例，包括本院15 例和文獻(xiàn)報(bào)道28 例。ADR 類型根據(jù)嚴(yán)重程度分為一般ADR 和嚴(yán)重ADR 兩類，參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令81 號(hào)）中對(duì)嚴(yán)重ADR 的定義，本研究中納入的嚴(yán)重ADR 包括臨床表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、呼吸驟停、心跳驟停、意識(shí)喪失、呼之不應(yīng)；處理措施除了一般的藥物對(duì)癥治療和吸氧等常規(guī)護(hù)理外，還予以氣管插管等有創(chuàng)搶救措施；ADR 轉(zhuǎn)歸為導(dǎo)致患者死亡、永久傷殘或入住重癥監(jiān)護(hù)室等。胸悶、氣促、心悸、惡心、皮疹、顏面水腫、局部麻木等癥狀相對(duì)較輕且未造成嚴(yán)重后果的納入一般ADR。43 例ADR 中，嚴(yán)重ADR 占41.86%。詳見(jiàn)表1。

表1 甘露聚糖肽注射液所致ADR 類型分布Tab.1 Types of ADR induced by Mannatide Injection

2.2 相關(guān)影響因素

患者性別與年齡:43 例ADR 患者中，男17 例（39.53%），女26 例（60.47%）；年齡16 ～91 歲，50 歲以上占69.77%，平均（56.65±16.20）歲。詳見(jiàn)表2 和表3。

表2 甘露聚糖肽注射液所致ADR 患者的性別分布Tab.2 Distribution of gender in patients with ADR induced by Mannatide Injection

表3 甘露聚糖肽注射液所致ADR 患者的年齡分布Tab.3 Distribution of age in patients with ADR induced by Mannatide Injection

原患疾病:43 例ADR 患者中，患有惡性腫瘤32例，包括婦科腫瘤11 例，消化道腫瘤12 例，呼吸道腫瘤6 例，血液系統(tǒng)腫瘤2 例，頭部腫瘤1 例；細(xì)菌病毒感染、結(jié)核等非腫瘤性疾病11 例。

過(guò)敏史及既往病史:8 例患者有青霉素等多種藥物過(guò)敏史或多種食物、花粉等過(guò)敏史，其中6 例有青霉素過(guò)敏史，6 例有哮喘病史。詳見(jiàn)表4。

表4 患者過(guò)敏史及哮喘病史Tab.4 The allergy and asthma history of patients

用藥情況:43 例ADR 患者所用藥物共涉及2 個(gè)廠家產(chǎn)品，成都利爾藥業(yè)有限公司27 例，國(guó)藥一心制藥有限公司8 例，另外8 例未注明生產(chǎn)廠家。給藥途徑除1 例采用肌肉注射外，其余均為靜脈滴注；所用溶劑包括0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液。詳見(jiàn)表5 和表6。

表5 甘露聚糖肽注射液用法用量Tab.5 Administration route and dosage of Mannatide Injection

表6 甘露聚糖肽注射液溶劑使用情況Tab.6 Usage of Solvent for Mannatide Injection

2.3 臨床特征

發(fā)生時(shí)間及嚴(yán)重程度:ADR 的發(fā)生時(shí)間主要集中在給藥30 min 以內(nèi)，共35 例（81.40%），其中嚴(yán)重ADR 17 例（48.57%），主要表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸和心跳驟停、意識(shí)喪失等；給藥30 min 后發(fā)生的ADR 8 例，僅1 例為嚴(yán)重ADR（發(fā)生在給藥后47 min），其余7 例均為一般ADR。詳見(jiàn)表7。

臨床表現(xiàn):甘露聚糖肽注射液所致ADR 以呼吸系統(tǒng)癥狀為主。43 例患者中，76.74%的患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為呼吸驟停、呼吸困難、胸悶、氣緊、氣促、喘息等。其他ADR 大多是在出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀的同時(shí)伴有其他系統(tǒng)/器官的損害，累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及全身反應(yīng)等。詳見(jiàn)表8。

表7 甘露聚糖肽注射液ADR 發(fā)生時(shí)間及嚴(yán)重程度Tab.7 Occurrence time and severity of ADR induced by Mannatide Injection

表8 甘露聚糖肽注射液ADR 臨床表現(xiàn)Tab.8 Clinical manifestations of ADR induced by Mannatide Injection

ADR 處理措施及轉(zhuǎn)歸:43 例患者中，13 例在藥物搶救治療的同時(shí)還予以氣管插管等有創(chuàng)操作，28 例予以糖皮質(zhì)激素、抗過(guò)敏等藥物治療及吸氧、心電監(jiān)護(hù)等無(wú)創(chuàng)護(hù)理措施，另2 例僅停藥觀察，未予以特殊治療。38 例經(jīng)臨床處理后均治愈或好轉(zhuǎn)，4 例經(jīng)搶救無(wú)效死亡，1 例呈植物狀態(tài)。

2.4 嚴(yán)重ADR 相關(guān)因素分析

文獻(xiàn)中有6 例所用溶劑不詳，故僅對(duì)年齡、劑量、性別、過(guò)敏史及既往哮喘病史是否為引起嚴(yán)重ADR 的相關(guān)因素進(jìn)行分析。結(jié)果表明，哮喘病史與嚴(yán)重ADR 的發(fā)生有顯著相關(guān)性（P ＜0.05）。詳見(jiàn)表9。

表9 甘露聚糖肽注射液致嚴(yán)重ADR 相關(guān)因素Tab.9 Related factors of severe ADR induced by Mannatide Injection

3 討論

3.1 我院上報(bào)ADR 與文獻(xiàn)報(bào)道ADR 比較

我院ADR 與文獻(xiàn)報(bào)道ADR 在反應(yīng)類型構(gòu)成、甘露聚糖肽注射液用法用量、溶劑選擇、ADR 發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)等方面基本一致。此外，我院上報(bào)的15 例ADR患者中，年齡均不小于40 歲，平均（62.87±15.66）歲；文獻(xiàn)報(bào)道的28 例ADR 患者中，22 例年齡大于40 歲，平均（53.32±15.75）歲，略低于我院，但無(wú)顯著差異（P ＝0.065）。文獻(xiàn)報(bào)道的ADR 患者中，男13 例，女15例，男女比例較均衡，但我院上報(bào)的ADR 患者以女性為主，可能與我院患者原患疾病中乳腺癌、卵巢癌等婦科腫瘤占比較大有關(guān)。

3.2 ADR 臨床特點(diǎn)

通過(guò)對(duì)納入病例進(jìn)行分析，甘露聚糖肽注射液致ADR 的發(fā)生與年齡呈正相關(guān)，發(fā)生ADR 人群的年齡主要集中在40 歲以上，50 ～70 歲年齡段占比最高。這可能是因?yàn)楦事毒厶请淖⑸湟核幤氛f(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)證為惡性腫瘤的輔助治療。腫瘤為老年性疾病［6］，且老年患者機(jī)體處于退化階段，各器官功能有不同程度的衰退，代謝及排泄機(jī)能減弱，更易發(fā)生ADR［7-8］。本研究結(jié)果顯示，甘露聚糖肽注射液所致ADR 發(fā)生迅速，大部分ADR 發(fā)生在首次給藥后30 min 內(nèi)。本研究中的43 例ADR 在首次給藥后10 min 內(nèi)發(fā)生的有24 例，且94.44%的嚴(yán)重ADR 均發(fā)生在首次給藥后30 min 內(nèi)。

3.3 嚴(yán)重ADR 相關(guān)因素分析

甘露聚糖肽注射液所致ADR 中，嚴(yán)重ADR 占比高，且發(fā)生迅速，反應(yīng)重，甚至可導(dǎo)致患者死亡［9］。43 例患者中，6 例有哮喘病史的患者均出現(xiàn)嚴(yán)重ADR，其發(fā)生率為100.00%；無(wú)哮喘病史的37 例患者中，嚴(yán)重ADR 的發(fā)生率僅為32.43%。提示既往有哮喘病史是甘露聚糖肽注射液誘發(fā)嚴(yán)重ADR 的影響因素。因此，臨床用藥前應(yīng)詢問(wèn)患者是否有哮喘病史，若有應(yīng)禁用甘露聚糖肽注射液［10］。

本研究中，8 例具有青霉素等多種藥物過(guò)敏史或多種食物、花粉等過(guò)敏史的患者中有6 例出現(xiàn)嚴(yán)重ADR（其中5 例有青霉素過(guò)敏史），嚴(yán)重ADR 發(fā)生率為75.00%；無(wú)過(guò)敏史的35 例患者中，嚴(yán)重ADR 發(fā)生率僅為34.29%（P ＝0.087）。雖然未得出過(guò)敏史與甘露聚糖肽注射液導(dǎo)致嚴(yán)重ADR 發(fā)生有顯著相關(guān)性，但在臨床應(yīng)用中仍不能忽視過(guò)敏史這一因素，用藥前需詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，尤其是青霉素類藥物過(guò)敏史，對(duì)于有青霉素過(guò)敏史的患者應(yīng)慎用［11-12］。

本研究結(jié)果表明，甘露聚糖肽注射液致嚴(yán)重ADR和一般ADR 患者的性別、年齡、單次給藥劑量比較無(wú)顯著差異（P ＞0.05）。由于本研究中納入的病例數(shù)較少，雖進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但仍不能排除有統(tǒng)計(jì)學(xué)偏移的可能性；且由于部分病例報(bào)告信息有缺失，溶劑種類、藥液濃度、滴速等因素的影響尚未納入分析，因此尚不能完全確定甘露聚糖肽注射液導(dǎo)致嚴(yán)重ADR 的因素，還需收集更多資料進(jìn)一步研究。

3.4 ADR 致死亡病例分析

43 例患者中，4 例因ADR 導(dǎo)致死亡，年齡分別為38，52，62，77 歲，單次給藥劑量均為10 mg。3 例在給藥30 min 內(nèi)出現(xiàn)呼吸和心跳驟停、神志不清、呼之不應(yīng)，其中1 例同時(shí)具有菌類食物過(guò)敏史和哮喘病史，另2 例具有青霉素過(guò)敏史，提示哮喘病史或青霉素過(guò)敏史可能是導(dǎo)致患者出現(xiàn)致死性嚴(yán)重ADR 的危險(xiǎn)因素。另1 例死亡患者于給藥47 min 后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、意識(shí)喪失、心跳驟停，該例患者無(wú)過(guò)敏史及哮喘病史，但初次給藥時(shí)滴速較快，達(dá)到98 滴/分，提示滴速過(guò)快可能是引發(fā)致死性嚴(yán)重ADR 的危險(xiǎn)因素，但病例數(shù)少，無(wú)法進(jìn)行分析。

3.5 ADR 與臨床不合理用藥相關(guān)性分析

2003年4月11日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂甘露聚糖肽注射劑說(shuō)明書(shū)的通知》中規(guī)定，甘露聚糖肽注射劑的適應(yīng)證為用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療。43 例患者中，32 例惡性腫瘤患者具有用藥指征，另11 例為非腫瘤性疾病，超說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的適應(yīng)證，增加了用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。

甘露聚糖肽注射液的禁忌證為對(duì)本品過(guò)敏者、風(fēng)濕性心臟病、支氣管哮喘、氣管炎患者禁用，高敏體質(zhì)者禁用。本研究中6 例患者有哮喘病史，為甘露聚糖肽注射液的用藥禁忌證，用藥后均出現(xiàn)嚴(yán)重ADR，且有1 例患者最終搶救無(wú)效而死亡。

本研究中甘露聚糖肽注射液涉及2 個(gè)廠家的品種，成都利爾藥業(yè)有限公司的藥品說(shuō)明書(shū)中用量為1 次5 ～10 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，1日1 次；國(guó)藥一心制藥有限公司的藥品說(shuō)明書(shū)中用量為1 次10 ～20 mg，1日1 次或隔日1 次。不同廠家同一品種的藥品說(shuō)明書(shū)中單次給藥劑量相差1 倍，易造成臨床超劑量用藥，建議廠家規(guī)范藥品說(shuō)明書(shū)用量，同時(shí)臨床應(yīng)嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的劑量及溶劑進(jìn)行配制。

3.6 臨床安全應(yīng)用及ADR 防范

本研究結(jié)果表明，甘露聚糖肽注射液所致ADR 多為速發(fā)型，且嚴(yán)重ADR 發(fā)生率高，可導(dǎo)致呼吸困難，甚至呼吸、心跳驟停，處理不及時(shí)可能出現(xiàn)休克甚至危及生命［13］。因此，建議甘露聚糖肽注射液僅在具備搶救條件的二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)牢固樹(shù)立防范ADR 的意識(shí)，用藥過(guò)程中全程巡視，對(duì)于初次給藥30 min 內(nèi)者更需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)有關(guān)癥狀，應(yīng)立即停藥，及時(shí)采取相應(yīng)搶救措施及對(duì)癥治療［14］。

臨床使用應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，僅用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療。對(duì)于老年患者，更需謹(jǐn)慎用藥，嚴(yán)格把控用藥指征，強(qiáng)化用藥規(guī)范［8］。嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)給藥，盡量從低劑量開(kāi)始給藥，控制滴速，初次用藥時(shí)建議將滴速控制在40 滴/分以內(nèi)，逐漸調(diào)至60 滴/分，并提醒患者及家屬切勿擅自調(diào)節(jié)滴速，如有不適及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員［14-15］。

使用甘露聚糖肽注射液前，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者既往病史及過(guò)敏史，尤其要高度關(guān)注是否有哮喘病史及青霉素類藥物過(guò)敏史，甘露聚糖肽過(guò)敏、高敏體質(zhì)及患有風(fēng)濕性心臟病、支氣管哮喘、氣管炎的患者均禁用。雖然藥品說(shuō)明書(shū)未作皮膚過(guò)敏試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱皮試）要求，但《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》中明確，初次使用甘露聚糖肽注射液的患者需皮試。皮試時(shí)，取本藥注射液0.1 mL（約0.25 mg）作皮下注射，30 min 內(nèi)觀察紅腫面積，如紅腫面積在3 cm×3 cm 以上者則不宜使用［16］。

因此，臨床用藥應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，樹(shù)立ADR 的防范意識(shí)，按藥品說(shuō)明書(shū)謹(jǐn)慎用藥；臨床藥師應(yīng)嚴(yán)格審核甘露聚糖肽注射液的處方或醫(yī)囑，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)患者用藥期間的ADR，積極開(kāi)展面向醫(yī)護(hù)人員的ADR 宣傳及合理用藥教育；醫(yī)院應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)管控力度，將甘露聚糖肽注射液列入重點(diǎn)監(jiān)控品種，定期開(kāi)展專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)工作［17］，全方位切實(shí)保障患者的用藥安全。