雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣對糖尿病性黃斑水腫患者視力的影響*

卓業(yè)輝，蔡業(yè)海，趙楠楠

（1. 海南省萬寧市人民醫(yī)院眼科，海南 萬寧 571500； 2. 海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院眼科，海南 海口 570103）

糖尿病性黃斑水腫（DME）為糖尿病常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為24.7% ～37.5%，輕者視力受損，嚴重者失明［1-2］。其病理機制主要為視網(wǎng)膜微血管或新生血管受損，目前臨床主要采用激光和藥物治療DME。羥苯磺酸鈣為微血管保護劑，是治療DME 的常規(guī)藥物，但單用療效不佳［3］。抗血管內皮生長因子（VEGF）制劑通過作用新生血管的靶點，抑制VEGF 和調節(jié)血-視網(wǎng)膜屏障，促進視網(wǎng)膜內液吸收，可改善DME［4］。雷珠單抗為常用抗VEGF 藥物，治療DME 療效較好［5-6］。本研究中探討了雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DME 的療效，為優(yōu)化DME 治療方案提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準:符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》［7］糖尿病診斷標準；符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》［8］DME 診斷標準；年齡不小于18 歲；未進行其他治療；自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準:其他器質性疾病；惡性腫瘤；伴其他眼部疾病；對本研究擬用藥物過敏；參與其他研究。

病例選擇與分組:選取海南省萬寧市人民醫(yī)院2017年7月至2019年7月收治的DME 患者106 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各53 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝53）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝53）

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)降糖、降壓、調脂治療，控制在以下范圍內，糖化血紅蛋白（HbA1C）＜6.5%，空腹血糖（FBG） ＜6.5 mmol/L，餐后2 h 血糖（2 hBG） ＜8.0 mmol/L，血壓（BP） ＜140/90 mmHg。

對照組口服羥苯磺酸鈣膠囊（北京京豐制藥集團有限公司，國藥準字H20010795，規(guī)格為每粒0.5），每次0.5 g，每日3 次。觀察組在對照組基礎上，手術前3 d 予鹽酸左氧氟沙星滴眼液（江西珍視明藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20163252，規(guī)格為每瓶按C18H20FN3O4計5 mL ∶24.4 mg）滴眼，每日3 次；術前，沖洗雙眼淚道及結膜囊，常規(guī)消毒后，對眼部進行局部麻醉，以角膜緣3.5 mm 的睫狀體部位為進針點，于玻璃體內注射雷珠單抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號S20170003，規(guī)格為每支10mg/mL，每瓶0.20mL）0.05mg，注射完后用無菌棉簽輕微按壓注射點5 s；術后對患處涂抹眼膏并包扎；每4 周注射1 次，共3 次。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標:最佳矯正視力（BCVA），采用國際標準對數(shù)視力表在光線均勻、適宜的環(huán)境下測量視力，測量3 次，取平均值。黃斑中心厚度（CMT），采用美國RTVue-100-2 型光學相干斷層掃描儀在暗房內檢測黃斑中心厚度。采集患者治療前和治療3 個月后的玻璃體液標本各0.2 mL，注入微型離心管中，-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）水平，試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司，嚴格按試劑盒說明書及儀器操作程序進行操作。觀察并記錄治療期間患者不良反應發(fā)生情況。

療效判定［9］:根據(jù)黃斑病灶恢復情況和視力檢查結果綜合判定。顯效，黃斑水腫病灶減少2/3 以上，視力進步≥4 行或視力≥1.0；有效，黃斑水腫減少1/3 ～2/3，視力進步大于2 行，小于4 行；無效，黃斑水腫無明顯減小甚至擴大，視力無明顯提高甚至下降。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2 至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n ＝53］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝53］

表3 兩組患者BCVA 和CMT 比較（± s，n ＝53）Tab.3 Comparison of BVCA and CMT between the two groups（± s，n ＝53）

表3 兩組患者BCVA 和CMT 比較（± s，n ＝53）Tab.3 Comparison of BVCA and CMT between the two groups（± s，n ＝53）

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4 同。Note:Compared with those before treatment，P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

觀察組對照組t 值P 值治療前0.48±0.09 0.46±0.11 1.024 0.308治療后0.61±0.16*0.53±0.14*2.739 0.007治療前315.23±28.47 308.63±29.52 1.172 0.244治療后202.75±24.86*270.41±27.52*13.282 0.000 BCVA CMT（μm）組別

表4 兩組患者VEGF 和HIF-1α 水平比較（± s，n ＝53）Tab.4 Comparison of VEGF and HIF-1α levels between the two groups（± s，n ＝53）

表4 兩組患者VEGF 和HIF-1α 水平比較（± s，n ＝53）Tab.4 Comparison of VEGF and HIF-1α levels between the two groups（± s，n ＝53）

VEGF（pg/L） HIF-1α（mg/L）觀察組對照組t 值P 值治療前275.69±21.05 280.59±23.41 1.133 0.260治療后102.45±13.78*154.85±16.66*17.644 0.000治療前265.74±29.89 271.63±32.45 0.972 0.333治療后152.80±17.75*210.45±21.84*14.913 0.000組別

3 討論

血-視網(wǎng)膜屏障或色素上皮屏障受損，均會引起黃斑水腫。DME 的發(fā)病機制為糖尿病患者機體的血糖水平較高，該狀態(tài)下患者機體組織器官的微血管發(fā)生病變，損害視網(wǎng)膜屏障功能，使血管內液體大量滲出，而滲出的液體堆積在視網(wǎng)膜上皮層及相關神經纖維層，牽連到黃斑區(qū)，引起黃斑水腫［10-11］。DME 的治療方法有藥物、激光、手術等，但激光和手術都有一定局限性，故藥物仍是首選治療方法［12］。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n ＝53］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝53］

本研究中，觀察組的總有效率明顯高于對照組，且兩組患者治療后的視力均明顯改善，觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組（P ＜0.05），觀察組黃斑中心厚度明顯薄于對照組（P ＜0.05）。可見，雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DME 的療效優(yōu)于單用羥苯磺酸鈣。這可能是由于雷珠單抗在一定程度上可通過改善玻璃體結構而減少視網(wǎng)膜厚度，提高療效。

VEGF 可通過增加血管通透性使機體出現(xiàn)炎癥，且能通過促進血管內皮細胞增生，形成新的毛細血管。當組織出現(xiàn)缺血、缺氧、炎癥時，VEGF 的表達增強，引起病態(tài)的新生血管形成，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，糖尿病患者體內高水平的VEGF 會損傷患者的視力［13］。HIF-1α是一種能調節(jié)缺氧反應的轉錄因子，當組織缺氧時，HIF-1α 會通過去羥基化增加其活性，同時能引起VEGF 等多種促血管生成因子的表達和釋放，形成惡性循環(huán)［14］。本研究中，兩組患者治療后的VEGF 和HIF-1α 水平均明顯低于本組治療前，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。可見，2 種方法均能降低VEGF 和HIF-1α 的表達，而雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣降低VEGF 和HIF-1α 水平更明顯，與既往研究結果［15-17］類似。這可能是由于雷珠單抗可通過靶向抑制機體的VEGF，同時還能阻斷其所有活性亞型，以抑制新生血管的形成［18］。隨訪6 個月后，觀察組不良反應發(fā)生率略低于對照組，提示雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣用于治療DME 不會增加藥品不良反應。

綜上所述，雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DME 臨床療效較好，可矯正視力，降低黃斑中心厚度，調節(jié)血清VEGF 和HIF-1α 水平，且安全性較高。