洛匹那韋/利托那韋致12 例新冠肺炎患者不良反應分析*

曾 亞，徐珽

（四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041）

洛匹那韋/利托那韋（LPV/r ＝4 ∶1）為復方制劑，于2000年由美國食品藥物管理局首次批準上市，2011年在我國作為人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑上市，用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯合治療HIV 感染。洛匹那韋（LPV）通過抑制蛋白酶和阻止蛋白在感染細胞中的分裂而阻止HIV 病毒復制，從而導致病毒體功能喪失［1］，其幾乎全部由細胞色素P450 酶系CYP3A 代謝，單用血藥濃度會迅速下降；利托那韋（RTV）不僅是蛋白酶抑制劑，還是強效CYP3A 酶抑制劑，可抑制LPV在體內的代謝，提高該藥的血藥濃度。與單用LPV 相比，400 mg LPV 與100 mg RTV 聯用可使LPV 血藥濃度時間-曲線下面積增加100 倍［2］。新型冠狀病毒屬β 屬病毒，與2003年的嚴重呼吸急性綜合征（SARS）病毒基因組序列有80%的相似度［3］。由此可推測，對SARS 病毒有效的治療方案可能對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）也有效。LPV 通過插入到SARS 病毒的蛋白，抑制其復制而發揮抗病毒作用。基于既往研究的快速系統評價結果發現，早期應用LPV/r 降低了SARS 患者的病死率，對于控制治療后期并發癥具有重要意義［4］。國家衛生健康委員會和國家中醫藥管理局聯合發布的試行第三版至試行第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》［5 -9］均提出，可試用LPV/r 治療COVID-19。但LPV/r 的藥品不良反應（ADR）發生率較高，成為部分患者使用的限制因素，其ADR 表現為腹瀉、惡心嘔吐、三酰甘油（TG）升高、膽紅素血癥、肝藥酶升高、皮疹等。為探討LPV/r 致ADR 的規律和特點，本研究中回顧性分析我院2020年1月1日至3月15日使用LPV/r 的14 例COVID-19患者的臨床資料，為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院2020年1月1日至3月15日接受洛匹那韋利托那韋片（商品名克力芝，Abbvie Deutschland GmbH ＆ CO.KG，進口藥品注冊證號H20170213，規格為每片含LPV 200 mg、RTV 50 mg）治療出院的14 例COVID-19 住院患者的臨床資料。其中，COVID-19 普通型13 例，COVID-19 輕型1 例，均規律服藥，1次2片，1日2次。

1.2 ADR 評價方法及標準

根據2011年原國家食品藥品監督管理局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81 號）［10］（以下簡稱《辦法》）中的關聯性評價標準，對發生ADR的病例進行關聯性評價，將關聯性評價結果為“肯定”“很可能”“可能”的病例納入統計，并根據ADR 分類評價標準，分別統計新的、嚴重的ADR 病例。

1.3 統計學處理

采用Excel 軟件統計、分析與歸納總結14 例患者在院期間的一般情況、用藥情況、ADR 臨床表現、實驗室檢查、ADR 處理及其轉歸等。

2 結果

2.1 患者一般資料

14 例使用LPV/r 的患者中有12 例發生ADR，均為已知ADR 類型，其出現與用藥有合理的時間關系，停藥后ADR 均消失或減輕，無停藥后再次使用LPV/r 的數據。根據ADR 因果關系判斷標準［10］，12 例患者關聯性評價結果為“很可能（100% ）”。ADR發生率為85.71%（12/14）。12 例ADR患者的年齡為19 ～76 歲，平均（41.58±14.52）歲，41 ～50 歲患者的ADR 發生率最高。詳見表1。12 例患者的用藥療程為3 ～20 d，平均（13.8±4.45）d，療程超過10d 的患者占83.33%（10/12），不超過10 d 的患者占16.67%（2/12）。

表1 不同年齡、性別患者ADR 發生情況［例（%）］Tab.1 Incidence of ADR in patients with different ages and genders ［cases（%）］

2.2 ADR 累及系統/器官和臨床表現

按照世界衛生組織《ADR 術語集累及系統/器官代碼檢索目錄》［11］分類，12 例患者ADR 累及系統/器官包括皮膚及其附件損害、胃腸系統損害、肝膽系統損害、代謝和營養障礙。最常見的臨床表現為高TG 血癥（27.78% ），其次分別為腹瀉（19.44%）、膽紅素血癥（13.89%）、惡心嘔吐（11.11%）、肝藥酶升高（11.11%）等。根據藥品說明書和《辦法》中的分類評價標準，未出現嚴重和新的ADR。詳見表2。

2.3 ADR 臨床表現

ADR 構成比≥10%患者的臨床表現包括高TG 血癥、腹瀉、膽紅素血癥、肝藥酶升高和惡心嘔吐。其中，膽紅素血癥患者的平均年齡最小（19 歲），腹瀉患者的平均年齡最大（76 歲）；惡心嘔吐患者的平均ADR 發生時間最短（2 例患者在用藥后第2 天出現），高TG 血癥患者的平均ADR 發生時間最長（1 例患者在用藥10 d 后出現）。詳見表3。

2.4 ADR 處理及其轉歸

ADR 處理包括停藥、藥物干預、停藥并藥物干預。12 例患者中，10 例患者在出院前治愈或好轉，2 例患者在出院時血漿TG 仍高于正常值，無轉歸數據；超過1/2的患者在10 d 內治愈或好轉。本研究中，藥物干預包括胰酶腸溶片、蒙脫石散、雙歧桿菌乳桿菌雙聯合菌、硫糖鋁、法莫替丁、泮托拉唑、肝蘇顆粒、非諾貝特；ADR 轉歸時間指從采取措施干預到ADR 轉歸的好轉時間［10］（包括實驗室檢查指標恢復正常或臨床表現好轉并穩定）。詳見表4。

表2 ADR 累及系統/器官和臨床表現（n ＝36）Tab.2 The involved systems/organs and clinical manifestations of ADR（n ＝36）

表3 ADR 構成比≥10%患者的基本情況（n ＝36）Tab.3 General data of patients with ADR constituent ratio ≥10%（n ＝36）

表4 ADR 處理及其轉歸情況（n ＝12）Tab.4 Treatment and outcome of ADR（n ＝12）

2.5 聯合用藥情況

12 例患者中，1 例患者僅使用LPV/r 單藥治療，2例患者聯用1 種藥物，1 例患者聯用2 種藥物，1 例患者聯用3 種藥物，7 例患者聯用4 種及以上藥物，最多聯用8 種藥物；聯用最多的藥物為抗感染藥物。詳見表5。因LPV/r 的使用與描述的ADR 出現有合理的時間關系，且符合該藥已知的ADR 類型，停藥后ADR 消失或減輕，故雖聯用多種藥物，但根據ADR 關聯性評價［13］，判定為LPV/r 所致ADR。

3 討論

3.1 患者因素

由于收集到的ADR 病例數較少，本研究結果并不能得出LPV/r 致ADR 發生的人群特點。本研究中12例患者平均用藥療程為（13.8±4.45）d，1 例患者甚至用藥20 d，使用LPV/r 的ADR 發生率為85.71%。余愛榮等［3］報道的中位療程為6 d，ADR 發生率為27.8%。《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第六版［8］和試行第七版［9］均建議，LPV/r 使用療程不超過10 d，故推測本研究中ADR 發生率較高可能與療程過長有關。12 例患者平均年齡為（41.58±14.52）歲，高發人群集中在41 ～50 歲，可能與該疾病確診患者年齡集中在40 ～60歲［14］、平均用藥年齡為（47.67±16.20）歲［4］相關。男女比例為1 ∶1，提示ADR 發生率與性別無關。隨著年齡的增長，肝、腎、心臟及骨髓造血功能下降，均會增加老年患者ADR 的發生率，且停藥后轉歸較慢，故老年患者用藥時必須嚴格遵照藥品說明書用藥，且應密切監護，出現不適應立即進行藥物干預或停藥。

表5 患者聯合用藥情況（n ＝47）Tab.5 Combination therapy for patients with ADR（n ＝47）

3.2 ADR 類型

代謝和營養障礙:LPV/r 引起的高TG 血癥多在用藥后2 周內發生［13］。本研究中平均發生時間為（6.55±1.50）d，最長的1 例在用藥后第12 天出現。一項RTV對血脂水平影響的隨機對照試驗［13］發現，使用低劑量的RTV 聯合LPV 等蛋白酶抑制劑引起的高脂血癥比單用蛋白酶抑制劑更常見。使用LPV/r 出現高TG 血癥可能大部分與RTV 相關。因此，推測其最可能的原因是由于極低密度脂蛋白及其殘粒（顆粒更小的極低密度脂蛋白）增多。LPV 等蛋白酶抑制劑可能也與TG 增加有直接關系［15］。在使用LPV/r 前，建議先檢測脂質基線水平，當基線TG ＞15.8 mmol/L、總膽固醇（TC） ＞31.3 mmol/L時，不建議使用LPV/r［16］，故治療過程中應密切監護血脂尤其是TG 的變化，若出現異常應及時處理。

肝膽系統損傷:LPV/r 引起的肝膽系統損傷多在1 ～8 周內發生［17］。本研究中膽紅素血癥平均發生時間為（4.40±2.06）d，肝藥酶升高為（6.50±2.96）d。《肝毒性:藥物性肝損傷的臨床和研究信息》［18］詳細描述了蛋白酶抑制劑的肝毒性主要有4 種表現形式，包括肝藥酶、轉肽酶、堿性磷酸酶等輕中度升高；膽紅素輕度升高、黃疸；急性肝損傷，通常有自限性；慢性乙型或丙型肝炎惡化。產生原因可能是LPV/r 主要由細胞色素P450 系統代謝，可能產生了毒性中間產物。RTV 還是肝藥酶抑制劑，可影響其他經肝藥酶代謝的藥物而產生毒性中間產物。肝毒性一般在停藥后1 ～2 個月即可恢復，再次用藥可能會復發。LPV/r 可加重乙型或丙型肝炎患者的病情，甚至出現急性肝衰竭或終末期肝病，應慎用。

胃腸系統損傷:LPV/r 較其他蛋白酶抑制劑更易引起胃腸系統損傷［18］。一項對92 例使用蛋白酶抑制劑治療的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者的隨訪研究發現，LPV/r 引起的腹瀉是用藥初期停藥的主要原因［19］。本研究中腹瀉平均發生時間為（2.80±3.11）d。藥源性腹瀉的可能原因包括胃腸道防御系統改變、腸道正常生理功能紊亂、腸道黏膜損傷及吸收不良。急性腹瀉常為自限性，常在停藥數天后停止，但嚴重腹瀉對患者生活質量影響較大，可通過藥物干預盡快改善，以提高患者用藥依從性。

3.3 ADR 處理及轉歸

12 例患者ADR 的處理包括停藥、藥物干預、暫時觀察及停藥并藥物干預，超過1/2 的患者在10 d 內治愈或好轉。本研究中停藥并藥物干預的7 例患者中有6例在10 d 內好轉，而僅停藥或藥物干預的5 例患者中僅1 例在10 d 內好轉。可見，停藥并積極藥物干預對ADR 較快轉歸有幫助，但納入例數太少，缺乏準確性。LPV/r 引起的高TG 血癥、膽紅素血癥、肝藥酶升高、腹瀉、惡心嘔吐等都是自限性的，若短時間使用，停藥后可逐漸恢復正常水平［14，17，20］，但用藥期間持續腹瀉、惡心嘔吐對患者生活質量影響較大，為提高患者用藥依從性，建議用藥對癥治療。

3.4 聯合用藥

聯合用藥是導致患者發生ADR 的重要因素之一。聯用種類越多，藥物間發生相互作用的可能性越大，ADR 發生概率也增大［21］。本研究中91.67%的患者存在聯合用藥現象，與抗感染藥聯用的構成比達40.43%。6 例患者聯用α-干擾素抗病毒治療，6 例患者LPV/r 單藥抗病毒治療，與《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》［8］中建議不同時使用3 種及以上抗病毒藥物相符。一項隨機雙盲交叉對照試驗［22］發現，小劑量RTV（200 mg）使1 mg 阿普唑侖的清除率降至單用阿普唑侖的41%，半衰期（ t1/2）延長了2.3倍，提示應避免聯用2 種藥物。阿普唑侖主要經CYP3A4 代謝，而RTV 是CYP3A 酶的強抑制劑，兩者聯用時阿普唑侖血藥濃度升高，可能出現嚴重的中樞神經系統抑制（過度鎮靜和呼吸抑制）。因此，臨床用藥過程中應密切關注LPV/r 的聯合用藥情況，尤其是與依賴CYP3A 代謝且治療窗口較窄的藥物聯用時。

3.5 合理用藥建議

目前尚無治療COVID-19 的確切藥物，國家衛生健康辦公廳和國家中醫藥管理局辦公室聯合發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》［9］中推薦可試用的抗病毒藥物僅有α-干擾素、LPV/r、利巴韋林（與α-干擾素或LPV/r 聯合使用）、磷酸氯喹和阿比多爾。LPV/r 在COVID-19 治療過程中的安全性與有效性［23］也得到認可，但其ADR 引起了臨床重視。醫師和藥師應加強ADR 監測，嚴格掌握禁忌證與藥物相互作用規律，明確患者基礎疾病史、用藥史及ADR 發生史，觀察患者的臨床表現，定期復查血脂水平、肝功能等指標，發生ADR 后及時處理，控制用藥療程，制訂最佳治療方案，以保障安全、合理用藥。但本研究中樣本量較少，后續將進一步收集病例并加以分析，為COVID-19的安全、有效治療提供參考。