色素失禁癥患者的眼底表現及治療

蔣姣姣，張 琦，丁芝祥，邱梅園

0引言

色素失禁癥(incontinentia pigmenti，IP)也稱Bloch-Sulzberger綜合征，是一種X染色體連鎖顯性遺傳病，由位于Xq28的NEMO/IKBKG(inhibitor of κpolypeptide gene enchancer in B cells)基因突變引起，可導致皮膚、眼、骨骼牙齒和中樞神經系統等外胚層組織的病變，約35%～77%的IP患者存在眼部病變,可單眼受累，常表現為小眼球，若雙眼受累，病變可不對稱[1]。眼底主要表現為視網膜血管異常，如血管迂曲擴張、無血管區、血管閉塞、新生血管形成等，晚期可表現為視網膜增殖、牽拉性視網膜脫離、滲出性視網膜脫離、視神經萎縮、斜視、眼球震顫、白瞳等[2]。臨床上常采用視網膜光凝、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物及玻璃體切割手術治療[2]。目前，關于小兒眼底視網膜熒光素血管造影(fundus fluorescence angiography，FFA)成像輔助IP病變治療的報道相對較少，現收集10例18眼IP合并視網膜病變的患兒行FFA，根據IP視網膜病變分期情況及造影結果再選擇治療方案,現報告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。收集2019-03/08上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科門診確診的IP相關性視網膜病變患兒10例18眼的臨床資料。患兒均為女性，首診年齡為2周～42月齡，5例順產，5例剖腹產，其中1例為35周早產兒(病例10)，余均為足月產，出生時均無缺氧、吸氧史。2例患兒母親均有多次妊娠流產史(病例5、6)。1例患兒(病例10)姐姐診斷為IP，姐姐其中1眼發生視網膜脫離。8例(病例2、4外)出生時或出生不久即有典型的皮膚損害，1例(病例4)以斜視1mo就診，1例患兒(病例2)3歲余以斜視2a就診，均有皮疹病史，未予處理，此2例NEMO基因突變均陽性。基因檢測NEMO基因突變4例(病例1、2、3、4)，1例陰性(病例6)，余5例未查基因。中樞神經系統異常3例(病例5、6、7)，頭顱磁共振成像均顯示異常，2例患兒(病例5、7)出生后不久出現癲癇。8例患兒年齡較小尚未出牙、毛發至隨訪日未見明顯異常，余2例(病例2、4)至隨訪日牙齒、毛發未見明顯異常。

國際公認IP診斷依據為1993年Landy等[3]提出的主要累及皮膚、牙齒、毛發、眼睛、神經系統及骨骼等，皮膚改變常自限，一般可分為4期[4]，紅斑水泡期、疣狀皮損期、色素沉著期、色素減退期。對于無明確家族史的患兒，或某些無明顯癥狀的患兒，NEMO基因檢測到致病突變可幫助明確診斷[5]。

本研究IP相關性視網膜病變分期參考Peng等[6]的分期方法，分為5期：1期僅有視網膜色素上皮層的改變；2期為視網膜血管異常(新生血管除外)；3期為視網膜新生血管，或視網膜其他病變如視網膜滲出、視網膜前膜/增殖或玻璃體積血；4期表現為視網膜脫離，4a為視網膜不全脫離，4b為全視網膜脫離；5期為終末期，出現嚴重的并發癥如眼球癆、繼發性青光眼等。1期病變一般不影響視力，定期隨訪；2～3期病變需積極治療，根據眼底照相及FFA結果決定行單純視網膜光凝或玻璃體腔注藥聯合視網膜光凝或玻璃體切割術治療；4期病變需行視網膜外加壓或玻璃體切割手術治療；5期病變治療效果欠佳，造成無法避免的視力喪失，甚至致盲。本研究經過醫院倫理委員會同意符合倫理。

1.2方法所有患兒在行FFA檢查及治療前均獲得患兒監護人知情同意并簽署知情同意書，并完善血常規、肝腎功能、心電圖、胸片等常規檢查，結果無明顯異常，確認可耐受全身麻醉及FFA檢查，由經驗豐富的麻醉師在氣管插管全身麻醉下采用第三代廣角數碼視網膜成像儀(Retcam Ⅲ)行眼底彩色照相和FFA檢查。FFA檢查及影像結果分析均由操作熟練的小兒眼底病醫生完成。受檢患兒檢查前滴用復方托吡卡胺滴眼液散大瞳孔，患兒取仰臥位，開瞼器開瞼，涂氧氟沙星眼膏，用RetcamⅢ完成眼底彩色照相后，靜脈推注預防用藥地塞米松1mg后，注射1%熒光素鈉0.1mL進行過敏試驗。確認受檢患兒無過敏反應存在，注射10%熒光素鈉(5mL∶500mg)按0.1mL/kg劑量快速推注，將RetcamⅢ調整到FFA界面并開始計時，進行造影拍攝或錄像，按照從后極部至周邊部(顳側、上方、鼻側、下方)的順序依次拍攝，采集動脈前期、動脈期、動靜脈期、靜脈期及靜脈后期的眼底FFA圖像[7]。拍攝結束經麻醉復蘇后患兒各項生命體征平穩后送返病房。根據眼底照相機及FFA結果選擇治療方案。所有患兒均無麻醉意外及熒光素鈉注射的并發癥或過敏反應如皮疹、呼吸窘迫、心動過速、發熱或局部皮膚紅腫等反應。

玻璃體腔注藥治療均選雷珠單抗注射液(2mg∶0.2mL),注射量每眼0.25mg/0.025mL，常規消毒鋪巾，根據小兒年齡于角鞏膜緣后1.5～3.5mm處使用30G注射針頭經睫狀體冠部進針注入玻璃體腔[8-9]，注射部位均選擇顳下象限，緩慢注入藥物后緩慢抽出注射針，使用無菌棉簽按壓注射部位，防止藥物返流，結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏后遮蓋術眼。治療后1wk復查，根據患者復查情況確定下一步治療方案及復查時間。

2結果

2.1 IP患兒皮膚表現IP新生兒期的皮膚損害多在出生時即出現，本研究中8例患兒均以皮疹為首發癥狀，6例出生時即有皮疹，1例(病例5)出生后10d發現皮疹，1例(病例1)出生1mo發現皮疹。2例患兒以斜視就診，1例(病例4)以斜視1mo就診，1例(病例2)3歲余以斜視2a就診，均有皮疹病史，具體時間不詳，未予特殊處理。9例就診時有典型皮膚改變，皮膚損害主要表現為紅斑、水泡、丘疹、疣狀增生、四肢內側及軀干大理石樣、潑墨狀、地圖狀色素沉著。4例就診時紅斑水泡期，行水皰區皮膚活檢提示水泡內大量嗜酸性粒細胞，水泡部位表皮呈海綿狀態,見表1，圖1。

2.2 IP患兒神經系統表現10例患兒中，3例神經系統受累，其中1例(病例5)出生后4d出現驚厥，新生兒科診斷為癲癇，持續時間半月，頭顱MRI提示：雙側大腦皮層、右側丘腦、基底節區廣泛異常信號； 腦電圖提示：異常、監測到1次局灶性發作。1例(病例7)出生后1wk發生癲癇，持續時間1mo，頭顱CT提示：左側側腦室體部囊性灶，右側枕部腦外間隙增寬，雙側丘腦密度增高，右側小腦半球、右側大腦腳及雙側基底節微小鈣化灶，未行頭顱MRI及腦電圖檢查。1例(病例6)未出現癲癇，頭顱MRI提示：兩側枕部顱板下硬膜下出血，雙側大腦中動脈、大腦后動脈局部管腔欠清。余患兒至隨訪日均未出現神經系統異常。

圖1 IP患兒皮膚表現 A：病例6：出生2wk患兒，IP 1期紅斑水泡期，可見紅斑水泡(白箭頭)分部于四肢及軀干內側；B：病例3：出生7wk患兒，IP 2期疣狀皮損期，四肢可見贅疣樣物(白箭頭)形成；C：病例4：1歲，IP 3期色素沉著期，四肢大理石樣色素沉著(白箭頭)。

表1 10例IP患兒的臨床資料

表2 10例IP患兒的眼部情況及治療

1期IP相關性視網膜病變1例1眼(病例4，6%)表現為輕度、非特異性的RPE改變。眼底照相顯示周邊部視網膜散在色素沉著，FFA提示周邊部視網膜散在點片狀透見熒光、晚期無滲漏，1、3、6mo復查眼底視網膜未見明顯變化。

2期病變4例6眼(33%)，眼底照相顯示周邊部視網膜血管異常、可見無血管區；FFA提示周邊部視網膜可見無血管區、末梢血管分支增多及異常吻合，無明顯新生血管生成，均行視網膜光凝(表2，圖3B、C)。1wk后復診5眼周邊部視網膜激光斑均勻可見，1眼(病例8)周邊部視網膜補打激光；1mo后復診6眼視網膜均在位，無新生血管生成，激光斑均均勻可見。術后3、6mo復查病情穩定。

3期病變7例9眼(50%)，眼底照相顯示部分視網膜血管白線、視網膜血管增多及動靜脈血管吻合、散在新生血管及出血灶；FFA提示視網膜血管閉塞、大面積無灌注區、新生血管熒光滲漏、大量血管異常吻合、視網膜前出血性熒光遮蔽，均行玻璃體腔注藥聯合視網膜光凝治療(表2，圖2B、C，圖3D～G)；術后1wk復診眼底視網膜異常血管較前消退、激光斑可見，其中5眼多次視網膜光凝(病例1、3、8)，此3個病例術后1mo再次全身麻醉下行眼底視網膜血管造影檢查，其中4眼異常血管大部分消退、無明顯新生血管(病例1、3，圖4B、C)再次視網膜光凝，1眼異常血管未完全消退、且可見新生血管滲漏(病例8，圖4D)玻璃體腔注藥聯合視網膜光凝。再次治療后1mo復診，9眼視網膜均在位，異常血管消退，激光斑均勻可見。其中2例為單眼發病，對側眼正常。術后3、6mo復查病情穩定，視網膜未見新生血管，激光斑均勻可見。

圖2 眼底照相 A：病例1：視盤色蒼白，沿視網膜血管可見片狀出血灶(黑箭頭)，視網膜血管白線狀(白箭頭)。B：病例6：顳上方視網膜血管前橢圓形片狀出血灶。C：病例3：后極部視網膜大面積異常血管吻合(白箭頭)，周邊部視網膜可見大面積無血管區(黑箭頭)。D：病例5：視盤、黃斑向顳側牽拉連至周邊部(黑箭頭)，周邊部視網膜血管扭曲、牽拉，可見大片增殖膜(白箭頭)。E：病例7：晶狀體后白色機化膜(白箭頭)，眼內窺不清。

圖3 FFA A：病例1：視盤周圍僅一支視網膜血管通向周邊部，余視網膜血管閉塞(白箭頭)，視網膜前散在小片狀出血性熒光遮蔽(黃箭頭)、血管末梢可見新生血管網(藍箭頭)大面積無灌注區(黑箭頭)。B：病例9：周邊部視網膜末梢血管分支增多呈“毛刷狀”(白箭頭)。C：病例10：顳側周邊部視網膜血管攀形成呈“loop狀”(白箭頭)。D：病例2：視網膜周邊血管分支增多呈“垂柳狀”，末梢血管擴張呈“指突狀”、伴熒光素滲漏(白箭頭)。E：病例6：視盤顳上方片狀出血性熒光遮蔽(白箭頭)、顳上方視網膜血管吻合支形成(黃箭頭)、局部血管壁熒光滲漏(藍箭頭)。F：病例3：后極部視網膜大面積血管異常增多及吻合呈“蜘蛛網樣”(白箭頭)。G：病例8：顳上方視網膜血管分支增多(白箭頭)、新生血管熒光素滲漏(黃箭頭)。

4期病變2例2眼(11%)，4a期病變1眼(6%)，眼底照相顯示視盤、黃斑向顳側牽拉連至周邊部視網膜，周邊部視網膜牽拉增殖，眼部B超提示視網膜局部淺脫離(病例5，圖2D)，行玻璃體切割手術治療，術后1wk復查眼底周邊部視網膜平伏。術后1mo復診眼底視網膜在位、平伏，周邊部視網膜少許增殖膜。術后3mo復查B超提示視網膜未見明顯脫離，顳側周邊部視網膜膜樣增生；6mo復查病情穩定。此患兒存在中樞神經系統異常。4b期病變1眼(病例7，圖2E)，眼前節照相提示晶狀體后白色機化膜，眼部B超提示視網膜脫離，行玻璃體切割手術治療，術后1wk(圖4E)復查玻璃體少量積血、眼底可見后極部視網膜在位，周邊部視網膜脫離。術后1mo復查玻璃體積血吸收，后極部視網膜在位，周邊部仍可見視網膜脫離，術后3、6mo復查病情維持穩定。此患兒存在中樞神經系統異常。

圖4 術后復查 A：病例1：術后2mo周邊部視網膜激光斑均勻可見(白箭頭)。B、C：病例3：術后1mo后極部“蜘蛛網”樣大量視網膜異常血管消退，FFA提示周邊部視網膜大面積無灌注區(白箭頭)，激光斑不明顯。D：病例8：術后1mo視網膜異常血管未完全消退(白箭頭)，且可見新生血管滲漏(黃箭頭)，周邊部視網膜散在激光斑(黑箭頭)。E：病例7：術后1wk后極部視網膜在位，周邊部視網膜脫離。

3討論

IP是一種罕見的神經外胚層發育不良的X連鎖顯性遺傳病，發病率為10萬分之0.7[10]，其中65%～75%為散發，25%～35%有家族史[11]。男性患兒通常在胚胎期死亡，而在女性患兒中，有特征性的臨床表現。有陽性家族史者主要標準有典型皮疹、皮膚毛發損傷(色素沉著、皮膚斑痕、禿發)、牙齒異常、視網膜病變、多次妊娠男胎流產證據中有1條即可診斷為IP。而無陽性家族史者需要滿足主要指標及次要指標各1條才可診斷，主要指標為典型新生兒期的紅斑、水皰且水皰內含嗜酸性粒細胞，典型軀干部線狀色素沉著，皮膚線狀萎縮或禿發。次要指標為牙齒異常、禿發、指甲異常、視網膜病變[3]。

90%以上患者可有皮膚改變，新生兒期的皮膚損害多在出生時即出現[4]，Ⅰ期紅斑水泡期通常發生于出生時或出生后2wk內，表現為紅斑、丘疹、水泡形成，皮疹沿四肢內側、軀干外側呈線狀分布。皮膚活檢主要表現為表皮內海綿水腫、水皰，內含大量嗜酸性粒細胞；真皮淺層有大量嗜酸性粒細胞及淋巴細胞浸潤。Ⅱ期疣狀皮損期多發生于生后2～6wk，表現為贅疣狀或苔蘚狀皮疹，常合并不同程度色素沉著，組織學檢查示棘層肥厚伴壞死角朊細胞。Ⅲ期色素沉著期多于生后12～26wk，色素沉著形成大理石樣、潑墨樣、漩渦狀等特征性圖形，組織學檢查示真皮嗜黑素細胞浸潤。Ⅳ期萎縮性色素減退期皮膚呈斑狀萎縮，色素減少，萎縮部位皮膚無毛發。上述各期皮膚損害可重疊出現，但皮膚損害可隨年齡的增長而緩解。本研究中10例患兒6例出生時即有皮疹、8例以皮疹首診、9例有典型皮膚改變，這對于明確IP臨床診斷有重要意義。對于臨床上皮疹不典型、或無明確家族史的患兒應完善皮膚活檢和NEMO基因檢測以幫助明確診斷。Smahi等[12]第1次發現NEMO基因突變直接參與IP形成，其中60%～80%的IP可有NEMO基因共有序列NEMO△4-10缺失。由于NEMO基因在中樞神經系統的表達量較高，因此IP患兒常有中樞神經系統受累，約有18%～32%的患兒可累及神經系統[13]，可伴有癲癇、精神運動發育落后、腦癱等后遺癥。本研究中有3例患兒頭顱影像學檢查提示異常，其中2例患兒存在神經系統癥狀，出生后均出現癲癇，且此2例患兒眼底提示視網膜脫離，均行玻璃體切割手術，是否提示存在神經系統癥狀IP患兒眼底視網膜病變相對較重，需要更多臨床數據證實。因此對于新生兒IP患兒應盡早行頭顱MRI檢查，對于IP是否有腦損傷及腦損傷嚴重程度、其他系統病變預后及治療均有重要的價值，其中擴散加權成像(DWI)具有一定特征性，呈彌漫性分布的點狀、斑片狀高信號，提示缺血性改變，較常規序列更早更準確顯示腦損傷類型及部位。而對于首診MRI正常的患兒后期也可能受累，故IP患兒若后期出現任何神經系統癥狀應及時復查MRI并予早期干預[14]。

IP患兒眼部的臨床表現多種多樣，主要表現為視網膜異常，其次為斜視、晶狀體病變、玻璃體病變、視神經萎縮等。60%的IP患者可出現視網膜血管異常、視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)病變及視網膜脫離等病變[1]，其主要發病機制既往認為多由色素膜炎、血管炎引起血管發育異常,如血管迂曲、擴張、血管閉塞等，可出現無灌注區、視網膜新生血管、視網膜纖維增殖而導致牽拉性視網膜脫離；而RPE的改變可能與IP病變基礎就是色素異常有關，可導致RPE、神經上皮層異常，最終導致視網膜發育不良及視網膜脫離[1]。IP患兒出生后便可出現毛細血管迂曲擴張、出血，分支血管增多、動靜脈血管異常吻合或血管襻樣改變，周邊視網膜無灌注，繼發新生血管形成等視網膜血管異常，從而導致視網膜前纖維組織增生及晶狀體后團塊形成。42%的黑矇患兒眼病還可以進展為眼球癆[6]。因此應早期對IP患兒進行眼底檢查詳細了解視網膜血管情況，FFA可明確視網膜異常血管、新生血管滲漏及無灌注區視網膜，尤其周邊部視網膜情況，有利于我們根據視網膜病變情況來決定治療方式，也有助于隨訪時進一步了解眼底視網膜情況。

IP的治療主要是對癥治療，因為IP患兒的視網膜病變可以在任何一階段停止，特征性視網膜病變改變可長期保持穩定，大部分眼底無灌注區不需要治療[1]。對于進展性的IP視網膜病變的患兒FFA提示視網膜大片無灌注區、新生血管形成熒光素滲漏，大多學者認為對無血管區進行視網膜光凝治療的目的是減少VEGF釋放，從而降低新生血管生成[2]，本研究對于這些患兒視網膜光凝治療，但視網膜光凝主要針對周邊部無血管區，且會增大視野缺損、屈光不正、視網膜脫離發生率等，因此對于大量異常血管吻合、新生血管熒光滲漏患兒，抗VEGF的應用減少了單純視網膜光凝造成的視網膜結構破壞，還可促使周邊視網膜繼續血管化。國外有研究者Ho等[15]報道，1例4歲IP視網膜病變患兒經過多次重復玻璃體腔注射雷珠單抗及視網膜光凝，增生性視網膜病變控制并停止，并未出現全身不良反應，因此當單一視網膜光凝無法控制病變時，玻璃體腔注射雷珠單抗可作為一種輔助治療方法。國內有研究者[16]使用雷珠單抗有效地抑制了嚴重IP視網膜病變中的新生血管形成，一過后迅速消退且無復發，并且抗VEGF治療可使后極部視網膜血管持續長至周邊部視網膜，減少了視網膜光凝的范圍，隨訪12mo無明顯全身及局部副作用。王雪等[2]通過對5例IP相關性視網膜病變患兒至少4mo以上的隨訪，初步證實了在IP相關性視網膜病變中抗VEGF治療的有效性和安全性。因此對于本研究存在新生血管熒光滲漏、后極部大面積異常血管吻合患兒予玻璃體腔注射雷珠單抗聯合視網膜光凝治療，有效地促進了新生血管萎縮、異常血管消退，并減少了視網膜光凝范圍。若初診時后極部視網膜大面積異常血管，或復查時異常血管未完全消退，可適時再次行FFA檢查了解視網膜血管及周邊部視網膜情況，來決定再次行單純視網膜光凝或玻璃體腔注藥聯合視網膜光凝。對于B超提示視網膜脫離的IP患兒，已行玻璃體切割手術治療，1例患兒視盤、黃斑牽拉變形，視功能受影響；另1例患兒晶狀體后白色增殖膜，視網膜全脫離，治療效果差，視網膜可能無法結構復位，即使視網膜結構復位、視功能受極大影響，嚴重影響患兒生活，甚至可能喪失視力。在此研究中隨訪6mo中未發現病例進展至IP5期，可能與IP患兒一出生特征性皮膚損害、患兒能及時就診新生兒科、皮膚科并能至眼科行眼底檢查及治療相關，或亦與未長期隨訪相關。因此對于有明確IP家族史、特征性型皮損或NEMO基因檢測陽性的患兒，應盡早進行眼底檢查，及時發現眼部病變，最大程度保護患兒視功能。

本研究初步證實了FFA可輔助IP相關性視網膜病變的治療，對其治療隨訪有指導意義，但對于各期病變的治療及隨訪時何時選取FFA檢查目前尚無統一標準，期待IP相關性視網膜病變的大樣本的試驗結果。

2王雪,梁建宏. 色素失禁癥相關性視網膜病變5例的臨床分析. 中華眼科雜志 2019;55(4)：294-301