視網膜動脈阻塞危險因素和治療的研究現狀

袁 航，謝立科，羅 傑，郝曉鳳，胥 靜，王詩惠，吳改萍

0引言

視網膜動脈阻塞(retinal artery occlusion，RAO)是眼科急癥之一，是由于視網膜動脈的阻塞導致其供給營養的視網膜急性缺血、缺氧，細胞內水腫，繼而視細胞迅速死亡，從而導致不同范圍或程度的視力損害，其分為視網膜中央動脈阻塞(central retinal artery occlusion，CRAO)、視網膜分支動脈阻塞(branch retinal artery occlusion，BRAO)、睫狀視網膜動脈阻塞、視網膜毛細血管前微動脈阻塞、眼缺血綜合征[1]。視網膜對血液中氧張力反應敏感，RAO發生97min后，視網膜感覺層就會發生不可逆性損傷[2]。本文主要對非動脈炎性的RAO(non arteritis retinal artery occlusion，NA-RAO)進行論述。

1危險因素

1.1心血管疾病

1.1.1高血壓高血壓導致動脈血管管壁增厚、彈性下降、動脈硬化，血管內皮缺氧受損，同時血小板聚集、活化并激活凝血因子和凝血酶，血液呈現高凝狀態導致血栓形成[2]。Callizo等[3]研究中發現高血壓是最常見的危險因素，患CRAO的患者中有73%的患者被診斷為高血壓。

1.1.2高血脂癥和頸動脈粥樣硬化栓子主要分為膽固醇、鈣化、血小板纖維蛋白三類。高脂血癥患者血液黏稠度增高，脂類物質易在血管壁內膜沉積逐漸形成斑塊，斑塊增多、增大，使血管管腔逐漸狹窄，血液流通不暢。未鈣化的斑塊容易脫落、破裂形成血栓，隨血液運行至視網膜動脈造成RAO。視網膜動脈是眼動脈的分支，眼動脈是頸內動脈的重要分支，頸動脈粥樣斑塊脫落后易經血液循環到達同側視網膜動脈，從而導致RAO發生。頸動脈狹窄>50%時其分支動脈血流量會逐漸下降，血流動力學隨之改變，發生RAO概率增加[2]。

1.1.3房顫和冠心病及心內膜炎房顫過程中小動脈或動脈中會形成微小血栓，導致動脈粥樣硬化斑塊持續發展，加重動脈狹窄的程度。冠心病的病理基礎是高脂血癥，多伴有高血壓。Yen等[4]將患者隨機分為冠心病組、房顫組和無房顫及冠心病組，三組RAO的發生率分別為：房顫組0.18%，冠心病組0.08%，無房顫及冠心病組0.02%，房顫組與冠心病組分別與無房顫及冠心病組對比，結果均有統計學意義(P<0.0001)，房顫和冠心病均為RAO的危險因素。

抗菌治療主動脈、二尖瓣感染的2～4wk內易發生栓塞，其發生風險與贅生物大小呈正相關。Ziakas等[5]報道了1例59歲的男性患者在治療急性心內膜炎5d后引起左眼CRAO的案例，行前房穿刺、按摩眼球等保守治療及主動脈瓣和二尖瓣置換術的心臟手術后CRAO并未恢復。

1.1.4高同型半胱氨酸血癥同型半胱氨酸(Hcy)會引起內皮細胞功能障礙、凋亡和增殖異常加劇，高同型半胱氨酸血癥影響視網膜血管重塑從而造成RAO。Huang等[6]選取8篇與高同型半胱氨酸血癥相關的研究，發現高同型半胱氨酸血癥的患者患RAO的風險高于對照組(OR:6.64,P<0.00001)，患RAO的患者血漿中同型半胱氨酸水平高于對照組(P=0.0006)，提示血漿中同型半胱氨酸增加是RAO獨立的危險因素。

1.2腦卒中腦血管與視網膜動脈均在顱內，有共同的供血來源，視網膜血管改變可以作為腦血管疾病的一個標志[3]。Chodnicki等[7]選取300例CRAO的患者，其中5.3%在患CRAO前后15d內出現癥狀性缺血性卒中，1.7%的患者出現短暫性腦缺血發作，由栓塞引起CRAO的患者中7%患有腦卒中，研究發現在CRAO期間常見癥狀性缺血性卒中、短暫性腦缺血發作。

1.3糖尿病糖尿病會引起:(1)大血管改變，如動脈硬化和動脈粥樣硬化改變，除此之外頸動脈粥樣硬化斑塊上血小板凝聚可釋放5-羥色胺，引起視網膜血流阻塞導致RAO;(2)視網膜微血管改變，包括視網膜小動脈狹窄和動靜脈局部狹窄，增加視網膜血管對閉塞的敏感性，減少眼血流量，促進RAO的發生。Chang等[8]研究2003/2005年臺灣糖尿病患者作為糖尿病組，選取相同人數的非糖尿病患者作為對照組，0.13%糖尿病患者患RAO，對照組中0.059%患者患RAO，調整潛在的混雜因素后，糖尿病患者發生RAO的可能性比對照組高2.11倍，具有統計學意義(P<0.0001)，糖尿病是患RAO獨立的風險因素。

1.4終末期腎病終末期腎病易引起頸動脈粥樣硬化與斑塊形成，主要與磷酸鈣穩態失調，繼發性甲狀旁腺功能亢進、高尿酸血癥、高半胱氨酸血癥等疾病，C反應蛋白和不對稱二甲基精氨酸有關。Chang等[9]研究2000/2009年臺灣終末期腎病的患者作為終末期腎病組，選取相同人數的非終末期腎病者做對照組，終末期腎病組中0.25%患RAO，對照組中0.08%患RAO，調整潛在的混雜因素后，終末期腎病患者發生RAO的可能性比對照組高2.78倍，具有統計學意義(P<0.0001)，終末期腎病是患RAO的危險因素。

1.5腸道微生物群的組成和功能改變Zysset-Burri等[10]對臨床診斷為RAO的患者與年齡、性別匹配的對照組進行研究，研究發現RAO患者腸道微生物菌群富含膽固醇代謝途徑的基因，促動脈粥樣硬化的代謝產物三甲胺-N-氧化物(TMAO)較對照組顯著升高(P=0.023)，二者均易引起栓子的形成。TMAO的含量與Parasutterella菌屬和毛螺旋菌屬的相對豐富度呈負相關，與Akkermansia菌屬呈正相關；RAO患者擬桿菌門的相對豐富度較對照組低，變形菌門較高，其中Odoribacter桿菌、Parasutterella菌屬和毛螺旋菌屬等明顯較低，放線菌屬、雙歧桿菌屬、多形桿菌屬、柔嫩梭菌群等幾個屬種相對富集。RAO與腸道微生物群、TMAO有關意味著可以通過改變微生物群的干預措施靶向治療RAO。

1.6其他瘧疾的視網膜病變的特征包括視網膜出血、視乳頭水腫、視網膜白化、硬性滲出、血管變色和玻璃體積血，Choudhury等[11]報道了1例患惡性瘧原蟲瘧疾3d后出現左眼CRAO的案例。系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)產生多種自身抗體，狼瘡抗凝因子、抗心磷脂抗體及抗神經元自身抗體均具有栓塞功能，余運嫻等[12]報告1例SLE并發雙眼RAO的案例。劉學兵等[13]報告1例內鏡鼻竇手術后26h出現左眼CRAO，考慮與術中麻醉劑腎上腺素超過正常用量10倍有關，因患者異常敏感或循環系統缺陷，血管持續反復痙攣，微小栓子脫落侵入眼部循環系統。Lin等[14]報道1例17歲的患者行青光眼瓣膜植入術后并發CRAO，其機制可能與球后麻醉引起搏動性眼血流下降有關。Meena等[15]報告1例室內空氣復位角膜后彈力層的手術，因空氣阻塞瞳孔引起眼壓的突然升高導致CRAO的案例。長期保持臥姿(俯臥)也是RAO的風險因素，陸瓊等[16]報告了1例患者全身麻醉下俯臥位行頸椎后路椎骨減壓內固定術，手術約2.5h，術后發生CRAO及類似眶尖綜合征。Grzybowski等[17]研究中顯示CRAO發病與空氣污染物，如SO2、NO2、O3、CO、PM10等的濃度呈正相關。Dharmasena等[18]報道1例13歲患BRAO的患者，無系統性疾病、無血栓栓塞的家族遺傳史，因一側頸動脈長時間受到一定壓力而患病。面部整形也是青年患RAO的危險因素，陳中山等[19]分析9例額面部美容導致CRAO的病例，得出額面部美容局部皮膚操作有導致CRAO的風險。Gezer等[20]報道1例22歲女性患者在使用甲氨蝶呤治療異位妊娠時出現右眼BRAO的病例，甲氨蝶呤用量相對較低，患者無患RAO的危險因素，實驗室檢查、超聲心動圖、雙側頸動脈超聲均無異常，由此推測BRAO可能為甲氨蝶呤的副作用之一。

2治療方式

2.1傳統治療傳統治療包括降低眼壓，高流量吸氧，擴張血管，抗血小板凝集。按摩眼球，前房穿刺，藥物如甘露醇、乙酰唑胺等，可使眼壓下降，增加視網膜灌注壓。高流量吸氧即在大氣壓下吸入95%O2+5%CO2以改善脈絡膜缺氧狀態，從而緩解視網膜缺氧。口服煙酸50mg、舌下含服硝酸甘油5mg以及球后注射阿托品0.5mg可以擴張血管，減少血管阻力，增加血流灌注。口服拜阿司匹林300mg可以抗血小板聚集，降低血黏度[21-23]。

2.2靜脈溶栓Meta分析962例CRAO的患者，其中靜脈溶栓組147例、保守治療組419例、自發恢復組396例，17.7%的患者視力自發恢復，保守治療組和靜脈溶栓組分別有7.4%、31.8%的患者視力恢復，在癥狀發生后4.5h內溶栓50%的患者視覺恢復，高于自發恢復組3倍且降低32.3%的風險，4.5h后靜脈溶栓治療與自發恢復視覺并無太大區別。Dumitrascu等[24]選取Schrag的Meta分析對靜脈溶栓的安全性和治療效果進行批判性評價，證明在癥狀首次發生后4.5h內進行靜脈溶栓安全性高且治療效果好。謝禮丹等[23]報告1例19歲左眼BRAO的患者，發病2h后予尿激酶(UK)100萬U快速靜脈滴注(0.5h內滴完)，患者入院至溶栓的時間需控制在30min內，溶栓治療后2h，患者訴左眼上方視物遮擋感消失，無不適。Schultheiss等[25]系統回顧20例患NA-CRAO的患者，行CT、MRI排除顱內出血、腦梗塞和其他溶栓禁忌證后注射組織型纖溶酶原激活劑(tPA)9mg/kg(最多90mg),發病至溶栓時間平均在210min，治療后患者視力均有恢復(P=0.002)。

前列素E1(systemic prostaglandin，PEG1)是一種對外周血管有效的血管擴張劑，通過刺激腺苷酸環化酶產生環狀腺苷磷酸(adenosine monophosphate，AMP)來抑制血小板凝集，PEG1可直接作用在血管壁平滑肌上使血管擴張增加血流量。Takai等[26]對10例發病24h內的NA-CRAO患者進行PEG1單藥治療，連續5d，每天兩次靜脈注射40μg PEG1；再連續1mo，每天口服PEG1 3次(每天30μg)，所有的患者視力均有很大的提高且未出現并發癥。PEG1單藥治療的禁忌證為不可控制的高血壓、心衰、出血狀態和重大內臟疾病。

2.3高壓氧治療Masters等[27]回顧性研究39例高壓氧治療CRAO的患者，首次治療在2.8個絕對大氣壓下90min，然后分段減壓，總治療時間為135min(不包括壓縮的時間)，之后連續5d每天在2.4個絕對大氣壓下治療2次，每次90min；治療后72%的患者視力提高，發病12h內治療的患者視力平均提高6.11行，發病12h后治療的患者視力平均提高2.66行，該研究得出結論高壓氧治療CRAO安全且耐受性好且癥狀發生后12h內接受高壓氧治療視力提高程度最好。Kim等[28]報告1例右眼CRAO的患者，發病10h后在2.8個絕對大氣壓下治療140min，患者裸眼視力從手動提升至0.2，再接受間歇性高壓氧療：每小時15min高壓氧與45min的呼吸室空氣交替，然后進行前房穿刺，睡覺時吸氧6L/min，3d后右眼裸眼視力提升至0.4。Soares等[29]總結2例高壓氧治療CRAO的病例：1例61歲的女性患者發病6h內在2.4個絕對大氣壓的氧氣下治療90min，連續治療3d，每天2次，治療第5d再行1次，高壓氧治療3d后BCVA從指數提升至1.0，7wk后熒光血管造影顯示視網膜中央動脈熒光素充盈正常；1例69歲的男性患者發病4h后在2.4個絕對大氣壓的氧氣下治療90min，連續治療2d每天2次，第5d再進行1次，治療后10d視網膜內層厚度開始減少，治療后13d BCVA從手動提升至0.8，證明較早進行高壓氧治療對CRAO療效較好。

2.4動脈介入治療動脈介入治療適用于非感染性血栓栓塞性CRAO；手術前需檢查凝血四項，排除有顱內出血、顱內動脈瘤病史者，近1mo內有頭顱外傷史、腦卒中及顱內手術者，有重要臟器嚴重障礙者；多數研究者主張發病后4～6h內進行治療[30]。Page等[31]Meta分析491例CRAO的患者，其中動脈介入組236例、保守治療組255例，動脈介入組50.4%視力提高，保守治療組31.8%視力提高(P<0.005)。張志強等[32]采用Seldinger改良技術,經股動脈穿刺插管行全腦血管造影，對7例眼動脈起始段狹窄閉塞者,先于狹窄或閉塞處進行機械性碎栓,隨后將30萬U UK溶解于NS 30mL中，以1mL/min的速度泵入栓塞的血管處進行溶栓；對4例眼動脈主干顯影良好者,直接將微導管置于眼動脈內，以前述速度和劑量的UK進行灌注,總用量為30～60萬U，與治療前比較,治療后患者視覺功能改善明顯(P<0.05)，本組術中發生短暫性失語3例，研究認為超選擇眼動脈溶栓聯合機械碎栓對于發病6h以內的急性CRAO是一種安全有效的介入方法。

Kadonosono等[33]報告了一項視網膜動脈內插管注射tPA治療CRAO的前瞻性研究，選取13例發病48h內的CRAO患者，局部麻醉下進行手術且保持收縮壓低于120mmHg，玻璃體切除術后將47號微針(外徑為50μg，內徑為20μg)連接到玻璃體切割機黏性液體控制單元10mL注射器上，右手拿微針插入視網膜中央動脈，緩慢注射tPA 0.4mL(5000μg/L，共200μg)，左手用軟尖針管止血，注射時間需超過3min；術后1wk 11例(85%)患者視力提高，術后1mo 12例(92%)患者視力提高，具有統計學意義(P<0.05)，熒光素血管造影分別顯示10眼完全再灌注，3眼不完全再灌注。該手術方法具有挑戰性，但隨著機器人技術的發展，如機器人扶手，可以輔助視網膜手術的進行。

2.5其他治療

2.5.1腔內Nd∶YAG激光溶栓(TYE)治療Man等[34]回顧研究61例TYE治療RAO的病案，87%的患者視力提高；發病時患者平均視力為20/252，術后第6d提高至20/47(P<0.01)，1a后提高至20/30(P=0.02)，其中視力大于20/200的患者改善程度較小，使用高脈沖能量(≥2.4mJ)視力并未改善，可能與切除更多的玻璃體有關；在加權分析中，54%出現玻璃體或視網膜下出血，其中18%行玻璃體切割術。TYE是正在發展的治療方式，還需進一步研究探討其潛在的療效和風險。

2.5.2神經保護治療CRAO表現為突然視力下降主要由于視網膜內層的神經細胞損傷不能傳初級神經元的信號。KUS(kyoto university substance)121的本質是含纈酪肽蛋白的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)抑制劑，是一種新型神經保護劑，它作為細胞ATP調節因子在體外和體內的各種病理環境中都能維持細胞ATP的水平，從而抑制內質網應激和各種誘因引起的細胞死亡。Ikeda等[35]選取9例CRAO的患者，發病時間在4～48h內，視力均低于0.1，予玻璃體腔內注射KUS121連續3d，其中3例注射25μg為低濃度組，6例注射50μg為高濃度組；低濃度組出現黃斑囊樣水腫、虹膜新生血管，高濃度組出現視網膜中心凹脫離、黃斑囊樣水腫、視網膜缺血復發等不良反應，均可自愈。12wk后所有患者視力均有顯著提升，4例患者(44%)BCVA高于0.1，其中低濃度組66.7%、高濃度組33.3%；7例患者(78%)BCVA高于0.05，其中低濃度組66.7%、高濃度組83.3%。KUS121可能增加血管內皮生長因子的敏感度，還需實驗證實；其有效性、用量的安全性需大量臨床實驗進一步研究。

3總結與展望

RAO作為眼科急癥，目前還沒有標準的治療方案。西醫最新、最有前景的研究方向是動脈介入溶栓治療，但動脈介入溶栓治療的禁忌證和術后并發癥較多，治療時間窗還需進一步研究確定。RAO多是由全身性疾病引起，因此除了眼的局部治療外還需要注重患者的全身狀況，積極治療原發病。西醫正在發展的治療方式多在發病48h內治療有效[24-27,30,33,36]，對于就診時已超過最佳治療時間的患者還可選擇中藥湯劑、針刺、中藥制劑等中醫治療方式[35]；西醫和中醫藥相結合的治療策略可能會給RAO的治療方案帶來更多的選擇途徑。