運用多焦視網膜電流圖評價羥氯喹對黃斑中心視功能的影響

蔣 洪，楊青華，王麗強

0引言

羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是由4-氨基喹啉化合物構成的硫酸羥氯喹，屬于啉類抗瘧藥，用于抗瘧治療，同時也是治療風濕免疫性疾病的常用藥[1-5]。這類疾病往往需要長期服藥，致使藥物蓄積和長時間滯留，所以藥物副作用較多，其中眼的毒性最重，往往表現為睫狀肌麻痹、角膜沉積和視網膜病，前兩者多有較明顯的癥狀且隨減藥或停藥而恢復，而視網膜發生病理性變化是抗瘧藥最為嚴重的副作用，且幾乎不可逆[6-10]。因此及時發現這部分患者的視功能改變對臨床治療有重要的指導意義。早期視網膜黃斑區可出現點狀或團狀的色素沉積，晚期黃斑區表現為黃斑“牛眼”樣外觀、旁中心視野環狀缺損，此外也出現血管變細，周邊視網膜色素改變，少數出現視神經萎縮[11-18]。相關研究表明，應用中心視野檢查羥氯喹視網膜病變損傷均發生在黃斑區或中心凹旁[18]，但視野檢查為主觀性檢查且依賴患者配合，臨床應用中其準確性容易受到質疑。多焦視網膜電流圖(MFERG)作為一項客觀的功能性檢查，主要反映視網膜黃斑中心視錐系統的功能，可用于觀察視網膜黃斑區早期異常，具有較強的特異性[12，18]。鑒于此，本研究擬通過比較分析服用羥氯喹時間不同患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)及MFERG黃斑中心振幅密度值變化情況，探討應用MFERG檢查評估藥物對視網膜黃斑中心視錐系統客觀功能性改變的影響，為臨床用藥提供理論依據。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2017-01/2019-11于中國人民解放軍總醫院第一醫學中心眼科進行眼底檢查的類風濕性關節炎患者132例264眼作為研究對象，其中男19例，女113例，平均年齡38.60±8.52歲。根據服用羥氯喹的時間分為6組：A組患者38例76眼未服藥，其中男4例，女34例，平均年齡34.47±6.08歲；B組患者38例76眼服藥1a，其中男4例，女34例，平均年齡34.47±6.08歲；C組患者17例34眼服藥2a，其中男3例，女14例，平均年齡37.41±7.54歲；D組患者18例36眼服藥3a，其中男6例，女12例，平均年齡34.00±8.68歲；E組患者13例26眼服藥5a，其中男1例，女12例，平均年齡31.31±7.58歲；F組患者8例16眼服藥5a以上停藥3a，其中男1例，女7例，平均年齡32.13±5.51歲。各組受檢者年齡及性別構成比差異均無統計學意義(F=1.886，P=0.101；χ2=6.806，P=0.236)。本研究經本院倫理委員會審批通過。

1.1.1納入標準(1)符合類風濕性關節炎診斷標準[8]；(2)每日服用羥氯喹劑量相同，期間未服用類固醇類藥物和其他免疫抑制劑；(3)無青光眼、角膜病變、葡萄膜炎等眼部疾病；(4)屈光間質透明；(5)有固定居住地和聯系方式，可完成隨診。

1.1.2排除標準(1)既往有眼部外傷史；(2)有糖尿病、高血壓等全身基礎病史；(3)合并黃斑變性、黃斑前膜、黃斑裂孔等眼底疾病；(4)觀察期間因病情進展停止用藥者；(5)觀察期間出現影響視力的其它眼部疾病；(6)改變用藥劑量；(7)無法配合進行MFERG檢查者。

1.2方法所有受檢者均進行BCVA和MFERG檢查，均對檢查內容知情同意。BCVA檢查：采用國際標準視力表檢測BCVA，并將視力結果轉換成最小分辨角對數(LogMAR)視力。MFERG檢查：采用視覺電生理多焦視網膜電流圖進行黃斑中心振幅密度值檢查，記錄MFERG中央第一環視網膜反應區(以黃斑中心凹為中心1.43dge范圍內視網膜反應區)P1波振幅密度值(nV/deg2)。所有MFERG檢查均由同一名資深技師完成。

2結果

A～F組患者BCVA(LogMAR)分別為0.11±0.11、0.11±0.10、0.13±0.10、0.15±0.10、0.15±0.11、0.14±0.10，差異無統計學意義(F=1.287，P=0.270)；MFERG中央第一環視網膜反應區P1波振幅密度值分別為122.68±1.87、115.76±1.71、113.38±1.51、109.10±2.52、94.61±0.78、94.02±0.91nV/deg2，差異有統計學意義(F=1458.322，P<0.05)，A組患者明顯高于其他組(均P<0.05)。

3討論

羥氯喹是治療風濕免疫性疾病的常用藥物，很多患者需要長期服用，但長期服用會造成眼部的毒性反應且不可恢復[10，16]。研究顯示，早期視網膜病變停藥后尚有可能恢復，由于羥氯喹在體內半衰期長，部分患者停藥后視功能損害仍然繼續進展[15-18]。另有研究顯示，如果在早期發現視網膜病變，停藥后病變幾乎無進展，但是如果已經出現“牛眼”樣病變，且黃斑中心凹厚度已經變薄，停藥后病變仍會繼續進展數年[15]。以上研究結果提示盡早發現視網膜功能改變尤為重要。BCVA檢查是一項主觀功能性檢查，反映患者主觀中心視力，但其缺點是對這類患者監測視功能改變的敏感性欠佳。本研究中，各組患者年齡、性別構成比差異均無統計學意義，服用羥氯喹后各組患者BCVA無明顯差異，說明這一檢查并不能評估藥物引起的視網膜功能細微改變。由于視網膜病變早期沒有癥狀，潛在的早期視網膜毒性常規眼底檢查并不敏感，可能會存在漏診的情況，有研究顯示，視網膜損害的發生可能與視網膜上皮細胞功能不足導致視錐及視桿細胞丟失有關[18-19]。既往文獻報道羥氯喹導致的視網膜病變損傷多發生在黃斑中心凹旁[20]。在黃斑區功能的相關檢查中，10-2中心視野檢查雖可應用于發現視網膜中心視敏度的早期改變及視野缺損位置，但視野檢查為主觀檢查，依賴患者的配合，其準確性在臨床上經常受到質疑。而MFERG可以客觀記錄早期視網膜黃斑中心凹周圍或黃斑外的異常，且敏感性和特異性更強，可以通過比較黃斑中心反應環的振幅密度值來證實視網膜功能細微改變。有研究顯示服用羥氯喹的患者MFERG表現為振幅降低，且以中心凹旁振幅降低最為多見[21]。

視覺電生理檢查是記錄光刺激視網膜，經過放在眼部和枕葉視覺中樞的體表電極記錄電反應，主要用于觀察神經和視覺傳導通路功能的變化[22-24]。視覺電生理檢查包括5種檢查，其中視覺誘發電位(VEP)反映視網膜對亮度的改變及視神經至枕葉視覺中樞傳導功能的電反應；閃光視網膜電圖(F-ERG)記錄到的波形代表視網膜第一(視錐細胞和視桿細胞)及第二神經元(雙極細胞)的電反應；圖形視網膜電流圖(P-ERG)反映視網膜第三級神經元，即神經節細胞的電反應；眼電圖(EOG)用于觀察視網膜色素上皮及其與第一神經元復合體的功能；MFERG記錄不同視網膜小區域的視錐系統電反應[24-27]。MFERG具有非創傷性、客觀性、定量性和可重復性的特點，能夠獲取更多不同部位視網膜功能信息，使其對視網膜疾病的定位更加準確，同時可以檢測病變部位的動態變化，為眼底病變的早期診斷和鑒別診斷、治療和療效的評價提供重要依據[28]。相關研究結果顯示，對于應用羥氯喹患者進行眼底功能的檢查，MFERG較全視網膜電圖敏感性和特異性更強，且比10-2視野檢測更能反映視網膜功能的細微改變[12，18]。美國眼科學會(American Academy of Ophthalmology，AAO)推薦的用于羥氯喹患者視功能評估的3種客觀檢測方法中，MFERG是唯一的功能性檢測[12]，這也是本研究選用MFERG的原因。

本研究中，服用羥氯喹1a的患者MFERG一環P1波振幅密度值(115.76±1.71nV/deg2)較未服藥患者(122.68±1.87nV/deg2)明顯下降；同時隨著患者服用羥氯喹年限的延長P1波振幅密度值逐漸下降，其中服藥5a的患者P1波振幅密度值(94.61±0.78nV/deg2)下降最明顯，并且服藥5a以上停藥3a的患者P1振幅密度值(94.02±0.91nV/deg2)繼續下降，這一結果表明長期服用羥氯喹后，即使中心視力未發生改變，通過MFERG檢查依然可以觀察到患者視網膜黃斑中心視錐系統功能呈下降趨勢，且停藥后視功能不恢復，與既往研究結果相符[15-16，24]。

綜上所述，視網膜病變是羥氯喹不良反應之一，其病變損傷均發生在黃斑區中心凹旁，且其病理改變不可逆，故早期檢查是重點。MFERG作為一項客觀的功能性檢測手段，可以在BCVA發生改變之前，敏感評估視網膜黃斑中心視錐系統功能的細微改變，故臨床上可參考該檢查結果指導臨床用藥。