糖尿病患者白內障的綜合治療研究進展

施雨萌，楊 晉，李國慶，徐 靜，何小蘭

0引言

糖尿病屬于一種全球范圍內的常見慢性疾病，且發病率逐年增高，預計至2035年糖尿病患者數量將達5.92億[1]，已成為威脅人類健康的重大疾病。已經證實，糖尿病患病年齡越高、病程越長、高血糖越嚴重，發生白內障的幾率和風險也越高[2]。因此，糖尿病患者白內障已經成為當今白內障治療中的重點和難點。本文將就其手術時機和方案的選擇、圍手術期管理及并發癥等綜述如下。

1手術時機的選擇及術前血糖控制

1.1手術時機的選擇糖尿病患者常并發多系統病變，在眼部容易發生視網膜病變和白內障，與非糖尿病患者相比，并發白內障的發病年齡更早、進展更迅速，預后更差，因此在手術時機和方式的選擇上更強調規范化處理。2017年國際眼科學會(ICO)制定的眼保健指南[3]中對糖尿病患者白內障給出了指導原則：(1)輕度白內障，若糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)不嚴重、無視力損失且眼底清晰可以先不行白內障手術；(2)對中度白內障患者，應仔細評估DR情況，術前可采取全視網膜激光光凝(panretinal photocoagulation,PRP)治療重度非增生期DR(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)，也可行局灶或格柵樣眼底激光光凝術或者抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物治療糖尿病性黃斑水腫(diabetic macularedema,DME)。當DR或DME穩定后，可以考慮行白內障手術改善視力；(3)重度至晚期白內障時，眼底較難觀察，不能充分評估DR狀態，應考慮早期行白內障手術，以便更好地觀察眼底并進行評估，從而采取恰當的治療。如果存在DME，術前、術中應考慮抗VEGF藥物治療，或者術后當屈光介質清晰時，再考慮抗VEGF治療。

總之，如果發現術前存在NPDR或DME，先治療眼底病變，再行白內障手術；如果白內障影響到眼底觀察，可先行白內障手術，術前或術中應用抗VEGF藥物，術后再進行眼底評估及治療。

1.2圍手術期血糖控制關于局部麻醉下白內障圍手術期的血糖控制，目前國內外尚缺乏一致的通用指南。但大多數研究已經明確，糖尿病患者的術前血糖水平與術后的效果密切相關。穩定的較低的血糖水平有利于患者術后視力恢復、有利于降低術后額外激光光凝治療的需求[4]。反之，血糖控制不良，比如血清糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)高水平和胰島素依賴，則容易導致術后黃斑中心凹厚度增加等不良后果[5]。

該類患者術前空腹血糖水平到底控制到多少為最佳，尚無定論。定的過高容易出現并發癥，過低則容易導致低血糖。Rollins等[6]提出術前HbA1c<8.5%可作為糖尿病患者可接受手術的標準，英國糖尿病學會[7]和美國糖尿病協會建議糖尿病患者圍手術期空腹血糖濃度應維持在7.8～10.0mmol/L(不限于白內障手術)[8]。新加坡一項129例眼科醫生及麻醉醫生的糖尿病白內障手術問卷調查顯示，當患者術前空腹血糖在11～16mmol/L時，31.0%醫生會延遲手術；血糖≥17mmol/L時，86.0%～93.8%的醫生延遲手術；血糖≥23mmol/L時，86.0%～96.9%醫生取消手術[9]。圍手術期應加強對患者血糖水平的監測和控制，制定患者目標血糖濃度范圍時應考慮其既往血糖控制史、全身情況等個體差異，防止低血糖現象的發生[10]。

2手術并發癥的處理及注意事項

2.1瞳孔縮小糖尿病性自主神經病變可引起瞳孔改變(縮小且不規則、光反射消失)，使得糖尿病患者對常用散瞳藥物(局部抗膽堿能藥物)反應不良，術中更易出現瞳孔縮小的情況，使術者可視范圍縮小，操作難度增加，以致增加虹膜損傷等并發癥的發生率，故應及時處理。瞳孔縮小的處理方法有多種，包括藥物治療、機械牽拉、采用虹膜拉鉤或瞳孔擴張器等。推薦術中采用從藥物性到機械性逐步擴大瞳孔的原則。對于有虹膜新生血管的患者，由于脆弱的血管可能會破裂而引起前房積血或眼內出血，應避免人工擴張瞳孔。術前使用奈帕芬胺(nepafenac)等非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可以減輕炎癥反應，預防術中瞳孔縮小[11]。新近研究顯示，對接受白內障手術的2型糖尿病患者術前應用腎上腺素和托吡卡胺散瞳后，術中前房內注射不含防腐劑的1%利多卡因即有充分的瞳孔擴張作用[12]。此外，糖尿病患者在白內障術后1mo內仍有瞳孔縮小，可能與術后炎癥反應相關[13]。

2.2角膜內皮損傷及角膜水腫角膜內皮細胞在維持角膜透明中起著重要的作用。在長期血糖增高的情況下，多種因素會誘導細胞應激反應，導致角膜內皮組織的結構和功能損傷[14]。包括角膜內皮細胞密度(endothelial cell density,ECD)較低、ECD恢復延遲、六角形細胞百分比降低、中央角膜厚度(central corneal thickness,CCT)增加、屏障功能受損、角膜功能恢復時間較非糖尿病患者長等[14-15]。同時發現，糖尿病患者的角膜更易受壓力和創傷的影響，導致更明顯的形態學異常和更長的恢復時間[15]。超聲乳化術又不可避免地對角膜內皮細胞造成不同程度的損傷，但對糖尿病患者角膜損傷更加明顯。

研究顯示，2型糖尿病是白內障術后角膜持續水腫的重要危險因素[16]。因此，白內障手術尤其是針對糖尿病患者，手術中的注意事項包括通過低分子量黏彈劑保護角膜內皮，減少手術創傷，避免在角膜附近使用過多超聲能量，盡可能在較短時間內完成手術[15]。與傳統超聲乳化術相比，飛秒激光輔助白內障手術在減少內皮細胞損失、術后CCT、獲得更好的視力和屈光結果方面更安全有效[15]。此外，有研究發現，白內障手術后1wk檢測到的短暫性角膜水腫是發生白內障術后黃斑囊樣水腫的預測因素，故建議對短暫性角膜水腫的患者術后還需要密切隨訪視網膜情況，必要時進行干預治療[17]。

2.3糖尿病性視網膜病變近年來一些研究指出，白內障手術會加速患者術后DR的進展，即使現代微小切口超聲乳化術非常安全和成熟，仍有不少報道稱糖尿病患者術后DR較術前惡化[18-19]。Hong等[20]的一項前瞻性隊列研究顯示，糖尿病患者術后第12mo DR進展率約是未手術眼的2倍，人工晶狀體眼術后12mo DR從無到有的發生率為28.2%，而未手術眼為13.8%。

目前認為DR進展加速與前房手術操作相關。物理性創傷引起炎癥反應，葡萄膜組織釋放的花生四烯酸可通過脂氧合酶途徑產生白三烯或通過環氧化酶途徑產生前列腺素，或二者的共同作用。這些炎癥介質向后擴散，破壞血-房水屏障進而形成DME和DR。

在一項對同時患有DR和白內障的68眼前瞻性隨機研究中，白內障手術時玻璃體腔內給予1.25mg貝伐單抗(intravitreal bevacizumab,IVB)，術后6mo的隨訪結果顯示，對照組33眼中有15眼(45.45%)DR進展，干預組35眼中僅有4眼(11.42%)DR進展[21]。2019年一項Meta分析指出，白內障手術聯合IVB對并存DR患者在術后6mo內是有效的。但作者指出，DR患者白內障手術聯合IVB的長期效果還有待于更多隨機、前瞻性和大樣本的研究[22]。2015年糖尿病視網膜病變臨床研究(DRCR.net Protocol S study)肯定了抗VEGF藥物對治療增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的效果，隨訪證實對此類患者采用雷珠單抗治療2a后的視力優于PRP治療[23]。

2.4糖尿病性黃斑水腫糖尿病患者術后發生DME的風險比較高，尤其是在術后3～6mo期間[24]。術后第1a內發生DME的風險與視網膜病變的程度相關。研究指出，根據DR的國際臨床分級，無DR的患者發生DME的風險為1%，輕度NPDR的患者發生DME的風險為5.4%，中度NPDR的患者風險為10.0%，重度NPDR患者風險為13.1%，而PDR的患者發病風險為4.9%[24]。

近年來，大量研究表明抗VEGF治療對于減少術后發生DME具有積極作用，成為DME患者的一線療法。Lanzagorta-Aresti等[25]報道了超聲乳化術后立即在玻璃體腔內注射貝伐單抗，有防止黃斑水腫繼續惡化的效果。另一項前瞻性研究也指出，玻璃體腔內注射1.25mg貝伐單抗不僅可以預防術后黃斑區視網膜厚度的增加，還可以降低黃斑區厚度[26]。除抗VEGF療法外，玻璃體腔內注射糖皮質激素對改善DME也具有重要作用。有學者比較了白內障手術時注射1.25mg貝伐單抗與4mg曲安奈德后的視力結果，隨訪注射前后的黃斑中央厚度，結果顯示兩組患者術后視力均良好且黃斑中央厚度減少，且曲安奈德在術后6mo仍能表現出持續降低黃斑中央厚度的作用[27]。

也有研究采用白內障術中玻璃體腔內注射OZURDEX(地塞米松玻璃體內植入劑0.7mg)的方法，證實可以避免糖尿病患者術后中央視網膜厚度的增加[28]。由于糖皮質激素是白內障進展的危險因素，其應用更適合于人工晶狀體患者以及近期準備行白內障手術的患者、希望減少注射次數的患者以及需要在生產前治療DME的孕婦[29]。

2.5白內障術后黃斑囊樣水腫白內障術后黃斑囊樣水腫(pseudophakic cystoid macular edema,PCME)是白內障超聲乳化術后的另一并發癥，糖尿病患者術后PCME風險更高。2016年英國一項81 984眼的數據庫回顧性分析顯示，即使沒有視網膜病變，糖尿病患者術后發生PCME的相對風險也會增加；而DR的患者其相對風險更高，且風險與視網膜病變的嚴重程度成正比[30]。這項大型的回顧性研究強調了在相對風險高的人群中進行預防性治療PCME的必要性。

一項前瞻性研究表明，糖尿病病程長短、嚴重程度、類型、HbA1c以及晶狀體硬度均是糖尿病患者發生PCME的危險因素；同時證實黃斑中心凹厚度增加40%以上，黃斑敏感性降低20%以上，可作為糖尿病患者發生PCME的一項可靠診斷標準[31]。

針對糖尿病患者PCME的預防，主要以局部應用甾體類和非甾體類抗炎藥(NSAIDs)為主。2017年美國南加州一項共納入89 731例患者的回顧性隊列研究中，將白內障患者圍手術期局部聯合應用NSAIDs和糖皮質激素與單純局部應用糖皮質激素進行比較，結果顯示，圍手術期常規局部應用NSAIDs降低了非糖尿病患者以及無視網膜病變的糖尿病患者術后90d內黃斑囊樣水腫的發病率，但NSAIDs的使用與DR術后黃斑水腫發病率的變化無相關[32]。英國皇家眼科醫學院[33]建議對于PCME高風險的患者，如糖尿病患者，既往有黃斑囊樣水腫、視網膜靜脈阻塞或視網膜前膜的患者，應局部聯合使用糖皮質激素和NSAIDs。15個隨機試驗的Meta分析顯示，在預防PCME方面局部應用NSAIDs比糖皮質激素更有效，術后4～5wk通過FFA或OCT顯示糖皮質激素組的PCME患病率25.3%，明顯高于NSAIDs組的3.8%[34]。

除局部應用滴眼液以外，2018年12個歐洲研究中心開展的隨機臨床試驗顯示，糖尿病白內障手術結束時結膜下注射40mg曲安奈德，術后6、12wk的黃斑厚度和黃斑體積均低于未注射者。而玻璃體腔內注射貝伐單抗對黃斑厚度無明顯影響，甚至有部分注射曲安奈德的患者反而造成了眼內壓的升高[35]。中華醫學會眼科學分會白內障與人工晶狀體學組2015年制定的《我國白內障圍手術期非感染性炎癥反應防治專家共識》[36]指出，術前1wk開始使用NSAIDs直至術后6wk，以維持術中瞳孔散大并可起到鎮痛抗炎和預防術后黃斑囊樣水腫的作用；術后糖皮質激素眼藥的使用方法同單純白內障摘除術，根據炎癥反應情況可適當增加點眼次數。

2.6眼內炎糖尿病患者的高糖環境易導致免疫功能紊亂，與非糖尿病患者相比，更容易發生感染。金黃色葡萄球菌、腸球菌、某些鏈球菌和克雷伯桿菌等細菌在結膜表面更容易定殖[37]。Jabbarvand等[38]的研究顯示，患有糖尿病等免疫抑制疾病的農村老年患者更易患眼內炎。因此對此類患者，應盡量縮短手術時間，減少手術器械進出眼內的次數，且保持切口密閉，必要時加強抗生素的使用以預防眼內炎[10]。

2.7后囊膜混濁后囊膜混濁(posterior capsule opacification,PCO)是糖尿病患者白內障術后視力降低的另一常見原因。Praveen等[39]的一項前瞻性病例對照研究顯示，75例糖尿病患者與其匹配的75例對照人群在術后1mo，4a PCO的發生率并無差異，但術后12mo時糖尿病患者的PCO發生率更高。此研究還指出視網膜病變的嚴重程度對PCO的發展無關聯，但糖尿病的病程增加了PCO的發生率(術后4a，P=0.02)。研究顯示糖尿病和親水性人工晶狀體與PCO的形成均顯著相關[40]，故為糖尿病患者選擇人工晶狀體時可考慮一些能降低PCO發生率的人工晶狀體，如單片直角方邊、銳利光學區邊緣的疏水性人工晶狀體[10]。

3總結與展望

糖尿病患者的白內障是一種與血糖升高致眼內房水滲透壓改變有關的特殊類型白內障，是一種全身系統性疾病在眼部的并發癥。糖尿病患者圍手術期血糖水平應控制良好，并積極預防感染；糖尿病患者術中更易出現瞳孔縮小、前房出血、角膜內皮細胞丟失等情況，手術操作難度大；且患者極有可能術前即伴有糖尿病性視網膜病變和糖尿病性黃斑水腫，故應綜合考慮白內障程度和眼底病變，恰當選擇手術時機；同時，糖尿病患者術后并發癥發生率較非糖尿病患者高，且并發癥處理更為復雜。對于嚴重糖尿病性視網膜病變以及糖尿病性黃斑水腫等患者中施行相關輔助療法如抗VEGF治療、局部應用NSAIDs等具有減輕相關并發癥的作用?？傊?，對于合并糖尿病的白內障患者應在術前、術中和術后采取個體化的綜合治療。

盡管糖尿病患者的白內障治療也已取得巨大進展，但仍然存在許多問題，比如，術前血糖控制的標準尚未達成一致；對于術前非中心凹累及DME的患者，是否應該進行預防性抗VEGF治療尚有爭議；針對PCME，有主張在所有患者中常規預防性使用NSAIDs，還有主張僅在高危病例中使用。由于許多PCME病例輕微且會自發消退，故確定預防性使用抗炎治療在何種程度上改善長期視力效果仍非常困難。然而，已有人嘗試，術前無DME的NPDR患者白內障手術聯合抗VEGF可以有效降低有臨床意義的黃斑水腫(clinically significant macular edema,CSME)發生率；全身應用干擾素α、曲安奈德脂質體外用制劑滴眼、閾值下微脈沖黃激光等方法為治療和研究難治性PCME帶來了曙光。相信不久的將來，隨著對糖尿病白內障發病機制的進一步認識，更多有效的方法會相繼問世。