氯雷他定聯合雙氯芬酸鈉滴眼液治療過敏性結膜炎的臨床價值

田 歌，鐘舒陽，彭崇信，林柳燕，黎海平，王 云，吳大力，趙建英

0引言

過敏性結膜炎系一組因頻繁接觸外界變應原所誘發的結膜變態反應性疾病，以眼部分泌物增加、異物感、畏光流淚、紅腫瘙癢等為主要癥狀，嚴重者可能出現結膜水腫、結膜濾泡等病變，影響視力，造成視物疲勞，干擾日常生活及工作[1]。隨著環境污染的加重、眼部化妝品及隱形眼鏡應用增多，過敏性結膜炎發病率明顯上升[2]。目前對過敏性結膜炎多采用抗組胺類藥物治療，拮抗過敏反應，常用藥物以氯雷他定為主，屬長效三環類第二代抗組胺類藥物，對外周神經H1受體存在高選擇性，可抑制組胺引起的過敏癥狀，已證實對過敏性皮膚病、過敏性鼻炎過敏癥狀控制效率高[3-4]。但研究發現，單純應用氯雷他定治療過敏性結膜炎雖可改善患者癥狀及體征，但收效并不理想[5]。雙氯芬酸鈉滴眼液屬苯乙酸類非甾體消炎鎮痛藥物，可抑制引起眼內炎癥介質前列腺素釋放，降低血-房水屏障生化及機械刺激，已被證實可改善眼內炎癥[6]。但對過敏性結膜炎患者采用雙氯芬酸鈉滴眼液與氯雷他定聯合治療是否存在增益效果尚未完全明確。本研究對我院收治的過敏性結膜炎患者93例186眼分別采用氯雷他定單純治療及其與雙氯芬酸鈉滴眼液聯合治療，從癥狀、體征、淚膜穩定性等方面探究聯合治療的增益效果，以期為過敏性結膜炎臨床治療提供指導。

1對象和方法

1.1對象前瞻性納入2019-01/2020-01我院收治的過敏性結膜炎患者93例186眼。入選標準：(1)年齡>18歲；(2)符合中華醫學會眼科學分會角膜病學組通過的過敏性結膜炎診斷標準[7]；(3)主訴不同程度眼癢、異物感、畏光、視物模糊、燒灼感等癥狀；(4)過敏原試驗陽性；(5)自然狀態下瞳孔直徑≥4mm；(6)伴結膜水腫、充血、上眼瞼結膜乳頭增生等體征；(7)履行告知義務，患者及其家屬均了解本次試驗目的，知曉各藥物利弊，簽署知情同意書。排除標準：(1)既往有眼部手術或外傷史；(2)合并眼部活動性炎癥；(3)合并其他屈光介質疾病或嚴重眼病；(4)患有嚴重心肝腎肺功能不全疾病者；(5)近4wk內服用抗組胺類藥物、糖皮質激素類藥物或非甾體類抗炎藥物；(6)合并自身免疫性疾病；(7)近2wk內有角膜接觸鏡配戴史；(8)孕期或哺乳期女性；(9)對本研究藥物成分過敏者；(10)不能配合治療者。按隨機數字表法分為觀察組(47例94眼，采用氯雷他定聯合雙氯芬酸鈉滴眼液治療)與對照組(46例92眼，采用氯雷他定治療)。本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2方法

1.2.1治療方法兩組患者均予聚乙二醇滴眼液(國藥準字：H20160105，規格：5mL/支)點眼緩解干眼癥狀，1～2滴/次，每天4次。對照組患者在此基礎上應用氯雷他定(國藥準字：H10970410，規格：10mg·6s)治療，口服，每次10mg，每天1次，連續2wk。觀察組在對照組基礎上聯合使用雙氯芬酸鈉滴眼液(國藥準字：H20053404，規格：0.4mL·10支)治療，每天4～6次，每次1滴，療程2wk。

1.2.2觀察指標

1.2.2.1過敏性結膜炎癥狀及體征評估治療前、治療2wk均參照文獻[8]積分法，評估患者癥狀及體征改善情況，包括流淚、畏光、眼癢、異物感、燒灼感等主要癥狀，每項按無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、重度癥狀分別記0、1、2、3分；體征包括結膜充血、水腫，結膜乳頭或濾泡增生，眼瞼水腫等情況，裂隙燈下檢查，各體征按嚴重程度分別記0～3分。評分越高，代表癥狀及體征越嚴重。

1.2.2.2淚膜穩定性評估治療前、治療2wk均進行基礎淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)，并檢測淚膜破裂時間(break-up time，BUT)。SⅠt：淚液檢測濾紙折彎約5mm，濾紙折返端置于下瞼外1/3結膜囊，5min后測定濾紙被淚液浸濕長度。BUT：眨眼后保持睜眼狀態，淚膜表面出現第1個干燥斑的時間間隔，是評價淚膜穩定性的客觀檢查，一般認為BUT>10s為正常。以上指標均重復測定3次取均值。

1.2.2.3淚液相關指標治療前、治療2wk均采用眼前節相干光斷層掃描儀非接觸式掃描下眼瞼中央、角膜6∶00方位淚河，測定淚河高度(淚河邊界上端至下端高度垂直距離)、淚河深度(角膜與下瞼交界區至淚膜高度線垂直距離)、淚河橫截面面積(角膜前邊界、下瞼前邊界與淚河分界線構成類似三角區面積)[9]。此外，采集淚液標本，采用酶聯免疫吸附試驗法測定淚液透明質酸(hyaluronic acid，HA)、嗜酸性細胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)、ⅡA型分泌型磷脂酶A2(group Ⅱa secretory phospholipase A2，sPLA2-Ⅱa)水平，ECP、HA檢測試劑盒購自美國Sigma公司，sPLA2-Ⅱa檢測試劑盒購自英國Abcam公司，均嚴格依照試劑使用說明進行操作。

1.2.2.4安全性評估治療期間，記錄兩組患者治療不良反應發生情況。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后主要癥狀積分比較 分)

表3 兩組患者治療前后主要體征積分比較 分)

表4 兩組患者治療前后淚膜穩定性指標比較

2結果

2.1兩組患者一般資料比較兩組患者性別、年齡、過敏性結膜炎類型及病情分度[10]等臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.2兩組患者治療前后主要癥狀積分比較治療前，兩組患者流淚、畏光、眼癢、異物感、燒灼感等主要癥狀積分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者上述主要癥狀積分均較治療前降低(t觀察組=36.740、46.620、31.227、19.870、27.147，t對照組=24.605、27.576、14.387、12.376、16.527，均P<0.001)，且觀察組上述主要癥狀積分均低于對照組(P<0.001，表2)。

2.3兩組患者治療前后主要體征積分比較治療前，兩組患者結膜充血、水腫，結膜乳頭或濾泡增生，眼瞼水腫等主要體征積分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者上述主要體征積分均較治療前降低(t觀察組=42.660、27.300、21.493、23.929，t對照組=27.031、14.832、15.477、14.884，均P<0.001)，且觀察組上述主要體征積分均低于對照組(P<0.001，表3)。

2.4兩組患者治療前后淚膜穩定性指標比較治療前，兩組患者SⅠt、BUT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者SⅠt、BUT均較治療前增加(均P<0.001)，且觀察組SⅠt、BUT均長于對照組(均P<0.01，表4)。

2.5兩組患者治療前后淚河參數比較治療前，兩組患者淚河各參數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者淚河高度、淚河深度、淚河橫截面面積均增加，與治療前比較差異均有統計學意義(t觀察組=-60.838、-8.943、-12.041，t對照組=-60.763、-3.525、-6.598，均P<0.001)，且觀察組淚河高度、淚河深度、淚河橫截面面積均高于對照組(均P<0.05，表5)。

2.6兩組患者治療前后淚液細胞因子水平比較治療前，兩組患者淚液HA、ECP、sPLA2-Ⅱa水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者淚液中上述細胞因子水平均較治療前降低(t觀察組=73.609、44.539、23.985，t對照組=57.298、30.026、13.388，均P<0.001)，且觀察組患者淚液中上述細胞因子水平均低于對照組(均P<0.001，表6)。

2.7兩組患者治療不良反應發生情況比較治療期間，觀察組患者2例出現胃腸道反應，1例出現頭痛，2例2眼出現一過性眼壓上升，1例1眼出現短暫刺痛感，未經特殊處理均好轉；對照組患者3例出現胃腸道反應，2例出現頭痛；兩組患者治療不良反應發生率分別為12.8%(6/47)、10.9%(5/46)，差異無統計學意義(χ2=0.080，P=0.777)。

表5 兩組患者治療前后淚河參數比較

表6 兩組患者治療前后淚液細胞因子水平比較

3討論

過敏性結膜炎主要由Ⅰ型、Ⅳ型變態反應介導，前者誘導變態反應性結膜炎更為常見，有速發型特點，包括季節性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎等[11]。常表現為眼癢、結膜充血，不僅侵犯結膜，部分甚至累及角膜，影響患者生活質量[12]。已明確花粉、草類、真菌、塵螨、動物皮毛等均可觸發變應性免疫反應[13-14]。目前認為其發病機制主要為眼部接觸變應原后與特異性抗原免疫球蛋白E結合，啟動早期變態反應，導致嗜堿性粒細胞、肥大細胞釋放前列腺素、組胺、白三烯等因子，在抗原特異性T細胞驅動作用下向結膜組織浸潤，引起結膜損傷，誘發結膜水腫、充血及眼癢、眼紅等癥狀[15]。對其治療多圍繞脫敏展開，以眼部局部用藥為主，包括抗組胺類藥物、糖皮質激素類藥物及肥大細胞穩定性劑等[16]。但糖皮質激素類藥物長期用藥副反應大，可能導致眼壓上升[17]。肥大細胞穩定劑僅可作用于肥大細胞脫顆粒前，對已脫落肥大細胞炎性反應無阻斷作用[18]。氯雷他定屬常用抗組胺類藥物，可選擇性作用于組胺H1受體，緩解過敏性結膜炎眼癢、結膜充血及水腫癥狀，但對眼內炎性介質無明顯拮抗效應[19]。相對而言，在全身應用抗組胺藥物基礎上配合非甾體類抗炎藥物局部用藥，可拮抗炎癥及過敏反應，且無皮質類固醇藥物副作用[20]。

沈劍[21]采用氯雷他定治療過敏性結膜炎發現患者主要癥狀及體征改善，但整體效果不及加用非甾體抗炎藥物的聯合組患者。本研究中，對照組采用氯雷他定治療，觀察組加用非甾體類消炎鎮痛藥雙氯芬酸鈉滴眼液局部用藥，結果發現，治療2wk患者過敏性結膜炎流淚、畏光、眼癢、異物感、燒灼感等主要癥狀積分及結膜充血、水腫，結膜乳頭或濾泡增生，眼瞼水腫等主要體征積分均較對照組更低，提示加用雙氯芬酸鈉滴眼液較單純應用氯雷他定對過敏性結膜炎癥狀及體征改善效果更好，支撐上述報道結果。分析機制可能為通過口服氯雷他定可起到典型抗組胺效應，選擇性作用于外周組織H1受體，穩定肥大細胞膜功能，緩解結膜充血及眼癢癥狀，減少眼部不適感；同時局部應用雙氯芬酸鈉滴眼液可通過抑制環氧化酶活性，發揮抗炎鎮痛作用，阻斷花生四烯酸向前列腺素轉化，同時可促進甘油三酯與花生四烯酸結合，降低游離花生四烯酸濃度，抑制白三烯合成，拮抗眼內炎癥反應，降低嗜酸性粒細胞活性，降低血管通透性，保護血-房水屏障，減輕眼部瘙癢、畏光等不適感[22]，且通過局部用藥可提高結膜局部藥物濃度，提高藥物滲透性，強化藥效，改善癥狀及體征[23]。

研究發現，機體接觸過敏原后激活結膜肥大細胞脫顆粒釋放白三烯、組胺、前列腺素等介質，是導致結膜血管擴張，誘導結膜炎癥的主要原因[24]。而肥大細胞、嗜酸性粒細胞均為過敏性結膜炎發病過程中重要的效應細胞，抑制上述因子釋放及其所介導炎癥反應則有助于改善過敏性結膜炎患者眼內炎癥反應，促進淚膜修復[25]。本研究發現，治療前，所有患者淚膜穩定性有所下降，SⅠt、BUT縮短，提示過敏性結膜炎對淚膜穩定性存在一定的影響，導致患者出現一定程度的干眼癥狀，可能與過敏性結膜炎變態炎性反應損傷角膜上皮細胞，導致淚膜改變有關。而治療2wk后，兩組患者淚膜穩定性均上升，SⅠt、BUT增加，且觀察組SⅠt、BUT高于對照組，說明氯雷他定與雙氯芬酸鈉滴眼液聯合應用更利于淚膜修復。分析機制可能為雙氯芬酸鈉滴眼液屬非甾體類抗炎藥物，可抑制嗜酸性粒細胞趨化及前列腺素合成，穩定細胞膜，減輕機體變態炎癥反應，促進結膜炎癥消退及血管擴張，更利于淚膜修復[26]。本研究還發現，治療前兩組患者淚液生成量相關指標均有一定程度的異常改變，提示過敏性結膜炎對淚膜形成存在負面影響，考慮可能與過敏性結膜炎嗜酸性粒細胞激活，炎癥因子釋放，導致角膜上皮細胞損傷，淚膜黏膜蛋白層變薄，進而影響淚膜穩定性及淚液生成量。而治療2wk，觀察組患者淚河高度、淚河深度、淚河橫截面面積改善情況優于對照組，提示聯合用藥不僅可提高淚膜穩定性，同時可促進淚膜功能恢復，支撐陳國智等[27]研究結論。

此外，本研究還發現，治療2wk后觀察組患者淚液HA、ECP、sPLA2-Ⅱa水平均低于對照組，其中HA、ECP系與變態炎性反應密切相關的指標，其表達上調常提示淚液過敏性炎癥反應，代表嗜酸性細胞活化趨化因子激活，與組胺等活性物質大量釋放引起毛細血管通透性上升，血漿源性蛋白滲透至淚液有關[28]。sPLA2-Ⅱa則為脂代謝相關蛋白，可催化磷脂二位酰基水解，系由花生四烯酸、溶血磷脂等炎性介質催化而生成的限速酶，可促進炎癥因子釋放，誘導炎性病變[29]。sPLA2-Ⅱa表達異常上調通常提示樹突狀細胞移行能力上升，免疫反應增強，促進前列腺素等炎性介質產生，誘導眼部炎癥反應[30]。而治療后觀察組患者以上各參數降低幅度均高于對照組，提示聯合用藥對眼內炎癥抑制效果更好，可降低眼內過敏反應相關炎癥介質釋放，提升眼表抵抗力，穩定細胞膜功能，促進淚液蛋白平衡恢復，提升淚膜穩定性。在安全性方面，本研究發現，兩組患者治療期間均未發生嚴重不良反應，主要不良反應以胃腸道反應、頭痛等為主，未經特殊處理均好轉，提示聯合用藥安全可行。

綜上，本研究結果表明，對過敏性結膜炎可選擇氯雷他定聯合雙氯芬酸鈉滴眼液治療，以改善患者過敏性結膜炎癥狀、體征，提高淚膜穩定性，促進淚液主要蛋白成分恢復正常，且安全有效。但本研究樣本量少，觀察時間短，聯合用藥對過敏性結膜炎遠期淚膜穩定性的影響仍有待延長隨訪時間論證。