加入改良Jadad 法評價超說明書用藥的合理性：以納洛酮為例

四川省崇州市人民醫(yī)院藥劑科，成都 611230

納洛酮是阿片受體的非特異性拮抗劑之一，1960 年由Feshman 首先合成，1971 年開始應(yīng)用于阿片類藥物及其他麻醉鎮(zhèn)痛藥中毒的搶救。其藥品說明書明確的適應(yīng)癥是：阿片類藥物復(fù)合麻醉術(shù)后，拮抗該類藥物所致的呼吸抑制促使病人蘇醒；用于阿片類藥物過量，完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的呼吸抑制；解救急性乙醇中毒；用于急性阿片類藥物過量的診斷。依據(jù)《處方管理辦法》[1]和《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》[2]，每月對門診處方和住院醫(yī)囑進行點評已經(jīng)成為醫(yī)院的常規(guī)工作；但在醫(yī)囑點評中發(fā)現(xiàn)納洛酮的適應(yīng)癥和用法用量均超藥品說明書。我國于2015 年發(fā)布《超說明書用藥共識》，在法律法規(guī)、行政性規(guī)章無明確規(guī)定的情況下，具有行業(yè)共識作用，但由于其未對具體的超說明書用藥做出評價，其臨床應(yīng)用價值受限[3]，且2015版的《藥品超說明書使用循證評價》[4]中也未對納洛酮超說明書使用進行循證評價。

循證醫(yī)學可通過在全世界范圍內(nèi)收集各臨床專業(yè)和專業(yè)分支所對應(yīng)的所有臨床研究結(jié)果，進行統(tǒng)計分析和系統(tǒng)評價，并不斷收集新的結(jié)果以更新這些評價，從而為臨床治療實踐提供可靠依據(jù)，其研究方法有嚴格評價、系統(tǒng)綜述和Meta 分析、循證臨床實踐指南等。通常是評價超說明書用藥的依據(jù)，其中一些證據(jù)有一定的可靠性，可以采用的如設(shè)有對照、但未用隨機方法分組研究證實的超說明書用藥，也可納入合理的超說明書用藥。本文旨在探索運用循證醫(yī)學證據(jù)的方法及加入改良Jadad 量表法建立納洛酮超藥品說明書的合理用藥評價標準，為在醫(yī)囑點評中超說明書用藥的評價提供參考及規(guī)范醫(yī)院超說明書用藥管理。

1 資料與方法

1.1 納洛酮臨床用藥現(xiàn)狀

基于醫(yī)院信息系統(tǒng)的專項醫(yī)囑點評模板，收集本院2019 年1 月至12 月所有涉及使用納洛酮的病歷共540 份（例），對臨床診斷、藥物用法用量等信息進行匯總分析。

1.2 超說明書用藥證據(jù)的檢索與收集

1.2.1 國內(nèi)外權(quán)威醫(yī)藥學專著收載的超說明書用藥情況 用“絡(luò)洛酮”關(guān)鍵詞查閱《外科學》、《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》、《馬丁代爾藥物大典》等，收集其在神經(jīng)外科方面收載的超說明書用藥。

1.2.2 數(shù)據(jù)庫檢索 以“絡(luò)洛酮或金爾倫”和“腦”為模糊關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed 及Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫，檢索年限均為2014 年至2020 年8 月，通過改良Jadad 量表評定文獻質(zhì)量，由兩個專業(yè)人員背對背對所選文獻按照改良Jadad 量表進行嚴格評價，防止偏倚，評分標準包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法及撤出與退出。1～3 分視為低質(zhì)量文獻，4～7 分為高質(zhì)量文獻，將改良Jadad 量表評分≥4 分作為篩選標準[5]。

2 結(jié)果

2.1 納洛酮臨床用藥現(xiàn)狀

通過對540 例病例使用納洛酮調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)（見表1）：共有9 個科室使用過納洛酮，其中以神經(jīng)外科和重癥醫(yī)學科使用居多，占比分別為40.6%和36.7%。適應(yīng)癥方面，只有消化內(nèi)科依照藥品說明書適應(yīng)癥使用，其余科室均超出藥品說明書適應(yīng)癥使用，大多為顱腦損傷或意識障礙的昏迷患者。在用法用量方面，每個科室也不一樣，劑量從2mg 到20mg不等，配制濃度最高達到0.32 mg·mL-1，大大超出該藥說明書推薦的濃度（0.004 mg·mL-1），給藥頻次也是以一天3 次較多。在給藥途徑方面，只有重癥醫(yī)學科、呼吸與危重癥醫(yī)學科、老年呼吸科和內(nèi)分泌科輸注方式是持續(xù)泵入，其它科室均為靜脈滴注。在療程方面，最長的為神經(jīng)外科，達到40 天，平均13 天。

表1 2019 年1 月至12 月住院患者使用納洛酮情況匯總

2.2 循證醫(yī)學結(jié)果

2.2.1 國內(nèi)外權(quán)威醫(yī)藥學專著收載的納洛酮注射劑超說明書用藥情況 查閱國內(nèi)外神經(jīng)外科方面的專著、指南或共識，發(fā)現(xiàn)《顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南》（第4 版）[6]更新時間相對較新，于2015 年再版過，更加關(guān)注系統(tǒng)評價。在該“指南”中收載了2013 年前納洛酮治療過急性中型、重型顱腦損傷的相關(guān)文獻，通過系統(tǒng)評價的方法，分析療效指標，客觀評價納洛酮在中型、重型顱腦損傷早期應(yīng)用中的有效性和安全性。該“指南”得出明確結(jié)論：顱腦創(chuàng)傷患者早期應(yīng)用阿片受體拮抗劑（納洛酮）能明顯使患者顱內(nèi)壓增高，減輕腦水腫，縮短昏迷時間，降低病死率和致殘率；其適應(yīng)癥：急性中型、重型顱腦創(chuàng)傷患者；重型顱腦創(chuàng)傷長期昏迷患者；創(chuàng)傷性休克、嚴重創(chuàng)傷呼吸功能不全患者；其他原因引起的昏迷，如麻醉藥品、毒品、乙醇等。用藥劑量推薦為：早期靜脈滴注0.3 mg·kg-1，用生理鹽水或平衡液稀釋至500 mL、用輸液泵24 h 持續(xù)滴注，連用3 天后，改為4.8 mg·d-1，連用7 d 后停藥。

2.2.2 數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果 國外文獻對于納洛酮超說明書適應(yīng)癥外的報道很少，主要是用于阿片類藥物過量[7]，而中文文獻較多，有225 篇，將改良Jadad量表評分≥4 分作為篩選標準，篩選出6 篇文獻作為超說明書使用的參考依據(jù)，見表2。

本院使用納洛酮注射液的適應(yīng)癥顱腦損傷和腦梗死（87.3%）均在篩選出的高質(zhì)量文獻列舉的適應(yīng)癥里，用法用量和療程也大抵相符。

2.3 納洛酮合理用藥評價標準

納洛酮注射液藥品說明書載明的適應(yīng)癥如文前所列，而通過循證醫(yī)學證據(jù)檢索到的《顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南》是學術(shù)機構(gòu)發(fā)布的，是經(jīng)系統(tǒng)評價、Meta 分析、多中心大樣本隨機對照試驗證實的，在《醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》中，是有合理的醫(yī)學實踐證據(jù)，且《指南》中明確一一列出其適應(yīng)癥，雖提出的適應(yīng)癥是超藥品說明書的，但其證據(jù)可靠性較高，是合理的，可以建議重復(fù)使用的。在經(jīng)改良Jadad 量表法（≥4 分）篩選出的文獻中，83%的適應(yīng)癥是腦梗死引起的昏迷。因此兩者結(jié)合起來，建立如下評價適應(yīng)癥標準：可用于急性中型、重型顱腦創(chuàng)傷患者、重型顱腦創(chuàng)傷長期昏迷患者、腦梗死引起的昏迷和其他原因引起的昏迷，如麻醉藥品、毒品、乙醇等。用藥劑量推薦為：早期靜脈滴注0.3 mg·kg-1，用生理鹽水或平衡液稀釋至500 mL，用輸液泵24 h 持續(xù)滴注，連用3 天后，改為4 mg·d-1，長期使用不超過14 天。

表2 納洛酮注射液超說明書用藥的高質(zhì)量文獻依據(jù)

3 討論

在我國，導(dǎo)致臨床不合理用藥的原因很多，要改變這種現(xiàn)狀需要各方面通力合作，并通過適宜的途徑和方法才能實現(xiàn)，“處方點評”被證實是有效的方法之一。通常藥品說明書、指南和權(quán)威共識被用作制定評價標準的依據(jù)，但臨床超說明書用藥的現(xiàn)實情況非常多，納洛酮注射液超說明書用藥已經(jīng)占到2019 年本院所有使用納洛酮病例的99.5%，這對處方點評帶來很大困惑，這些超說明書用藥很難從指南、共識中找到依據(jù)，一方面可能是藥品說明書的修訂往往滯后于臨床；另一方面可能是指南、共識未及時更新。若對所有超藥品說明書都禁止或放任使用，可能會帶來嚴重的用藥安全問題，同時也失去了處方點評的臨床意義。而基于循證醫(yī)學和輔以改良Jadad 量表法的處方點評，則是很好的解決方法。

循證醫(yī)學提倡臨床疾病的診療方法應(yīng)遵循充分的科學依據(jù)，被認為是臨床實踐和決策不可替代的可靠方法，目前已經(jīng)成為評價藥品療效的新模式[14]，但一些設(shè)有對照、卻未采用隨機方法分組驗證的臨床病例研究報告，也可以認為是合理的超說明書用藥；而通過改良Jadad 量表法，篩選高質(zhì)量的文獻，依據(jù)其事實效果判定超說明書用藥的合理性，成為目前臨床上衡量超藥品說明用藥的另一個評判方法[15]。改良Jadad 量表是快速評估文獻質(zhì)量的依據(jù)，通過對隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出及退出四個方面對文獻質(zhì)量進行評價，若評分≥4 則認為是高質(zhì)量文獻，故可作為臨床應(yīng)用的參考。

通過對本院540 份病歷分析可見，87.3%的納洛酮注射液應(yīng)用的超適應(yīng)癥已納入循證醫(yī)學和篩選出的高質(zhì)量文獻范疇中，因此將急性中型、重型顱腦損傷和腦梗死引起的昏迷作為藥品說明書適應(yīng)癥外的合理適應(yīng)癥。因急性顱腦損傷后，腦脊液中β 內(nèi)啡肽和強啡肽含量明顯升高，升高程度與傷情輕重和意識障礙呈正相關(guān)，納洛酮能有效地拮抗β 內(nèi)啡肽和強啡肽等內(nèi)源性物質(zhì)所導(dǎo)致的繼發(fā)性腦損害病理過程[5]，而輕型的顱腦損傷如腦震蕩則未列其中。

在用法用量方面，因本院病歷分析與循證醫(yī)學和篩選出的高質(zhì)量文獻相符性較差，尤其是配制濃度非常高，部分達到0.32 mg·mL-1，大劑量和快速滴注在使用中易發(fā)生不良反應(yīng)，其中以心血管反應(yīng)（高血壓、心律失常）多見；在單次劑量上，因藥品說明書載有藥物過量的試驗：接受24 mg/70 kg 藥物的治療未出現(xiàn)毒性[16]，且Kim HK 等[17]也提到納洛酮是一種本質(zhì)上安全的藥物，可以大劑量使用。因此在建立本院納洛酮注射液用法用量評價標準時，仍然參照說明書和指南的要求：早期靜脈滴注0.3 mg·kg-1，用生理鹽水或平衡液稀釋至500 mL，用輸液泵24 h 持續(xù)滴注，連用3 天后，改為4 mg·d-1。

對于療程方面，循證醫(yī)學和篩選出的高質(zhì)量文獻與本院病歷分析相符性也較差，“指南”明確提出連用10 天后停藥，因納洛酮酮在肝臟代謝，排泄較慢，72 h 才排出60%～70%，長時間用藥，可能會出現(xiàn)不同程度的肝腎損害，且此類疾病涉及的患者大多為老年人，再結(jié)合實際情況，綜合考慮療程不得大于14 天。

綜上所述，通過循證醫(yī)學證據(jù)和改良Jadad 量表法，本院納洛酮注射液在適應(yīng)癥的使用方面基本合理，用法用量方面合理性較差，尤其是配制濃度較高，對此尤加關(guān)注。鑒于納洛酮注射液臨床使用范圍和用法用量均為超藥品說明書用藥，應(yīng)上報醫(yī)院藥事管理委員會和倫理委員會批準、并在使用時讓患者知情同意。