北京地區2004～2017 年丙戊酸相關不良反應分析

唐 靜，劉清揚，張本靜，閆素英

1 首都醫科大學宣武醫院藥學部/國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 100053；2 首都醫科大學藥學院，北京 100069；3 北京市藥品不良反應監測中心，北京 100035

世界上每千人約有5～10 人患有癲癇，每年10萬人中有40～70 人新診斷癲癇，臨床通常使用抗癲癇藥物來控制癲癇發作[1，2]。丙戊酸作為臨床上常用的廣譜抗癲癇藥，具有療效好、安全性高以及藥物相互作用較少等優點，對于各種類型癲癇的全面性發作均可作為一線單用治療藥物；此外還可以作為各種類型癲癇發作的替換治療及聯合治療藥物[3]。抗癲癇藥也越來越多地被應用于治療情感障礙和精神異常等疾病。有研究表明，丙戊酸是各種類型精神異常中應用最為廣泛的藥物，使用率超過50%[4]。

隨著丙戊酸在臨床上的廣泛應用，有關其不良反應的報道也逐漸增多。一項研究納入633 例服用丙戊酸的癲癇患者，其中126 例出現了不良反應，發生率為19.9%[5]；一項研究納入2461 例次抗癲癇單藥治療的不良反應，其中丙戊酸所致達702 例次[6]；一項研究對892 例抗癲癇藥不良反應的分析，其中丙戊酸所占比例最高達35.1%[7]。還有研究報道，抗癲癇藥不良反應是導致治療效果不佳、用藥依從性降低和影響患者生活質量的主要原因[8]。因此丙戊酸的安全性日益受到臨床關注。本文旨在通過對丙戊酸相關的不良反應進行分析，總結其一般特點和規律，為提升其用藥安全性、有效開展藥學監護提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

資料來源于北京市藥品不良反應監測中心2004 年1 月～2017 年9 月接收的丙戊酸相關不良反應報告中的數據。剔除標準：同一患者一次不良反應重復的報告；報告中信息缺失和存在明顯錯誤的條目。

1.2 分析方法

對丙戊酸相關不良反應從人口學信息、藥品信息和不良反應情況三個方面進行分析。人口學信息，包括年齡、性別、民族；藥品信息，包括丙戊酸劑型、劑量、血藥濃度；不良反應情況，包括其累及系統、出現時間、關聯性評價、處理措施及轉歸情況。

1.3 統計學處理

使用IBM SPSS Statistics 22.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準偏差（）表示，非正態分布數據用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，計數資料采用頻數（構成比%）表示。

2 結果

2004 年1 月～2017 年9 月北京市藥品不良反應監測中心接收丙戊酸相關藥品不良反應報告共669 例，剔除55 例，最終實際納入614 例。

2.1 人口學信息特點

在614 例丙戊酸相關不良反應中，男性319 例，女性293 例，有2 例未報告性別；年齡最小3 個月，最高117 歲，中位數32.3（19.0，51.1）歲；將年齡劃分為未成年（＜18 歲）、青中年（≥18 歲且＜65 歲）和老年（≥65 歲）3 組。各年齡組性別等情況見表1。

表1 丙戊酸相關不良反應不同年齡組及性別分布情況

民族分布為漢族581 例、滿族7 例、蒙古族3例、苗族2 例、土家族2 例、藏族2 例、朝鮮族1 例、回族1 例；有15 例未報告民族。

2.2 藥品信息特點

2.2.1 藥品劑型 在614 例丙戊酸相關不良反應中，應用了丙戊酸鈉和丙戊酸鎂。其中584 例報告了所用劑型：口服緩釋制劑391 例（67.0%）、口服常釋制劑154 例（26.4%）、注射劑39 例（6.7%）。

2.2.2 藥品劑量 在614 例丙戊酸相關不良反應中，有21 例未報告劑量，有25 例未報告體重；選取劑量、體重信息完整的568 例計算單位體重劑量。報告中單位體重日劑量最低為0.51 mg·kg-1·d-1，最高為200 mg·kg-1·d-1，中位數14.9（10.0、19.2）mg·kg-1·d-1。在丙戊酸藥品說明書中，推薦的常規日劑量為20～30 mg·kg-1·d-1。報告中日劑量低于常規劑量的（＜20 mg·kg-1·d-1）有431 例（75.9%）；在常規劑量范圍內的（≥20 mg·kg-1·d-1且≤30 mg·kg-1·d-1）104 例（18.3%）；高于常規劑量的（＞30 mg·kg-1·d-1）33 例（5.8%）。

2.2.3 血藥濃度 在614 例丙戊酸相關不良反應中，有71 例報告了血藥濃度值。參考目前臨床推薦的丙戊酸有效血藥濃度范圍50～100 μg·mL-1[9]，其中16 例（22.5%）未達到有效血藥濃度范圍、卻出現不良反應；34 例（47.9%）在血藥濃度范圍內；21 例（29.6%）超過有效血藥濃度值上限。

2.3 丙戊酸相關不良反應情況

2.3.1 不良反應累及系統、出現時間和關聯性評價在614 例丙戊酸相關不良反應中，累及器官系統，具體臨床表現、例數及構成比見表2。

表2 丙戊酸相關不良反應累及系統分布

同一位患者可同時出現多個系統不良反應。不良反應最早在給藥后1 日內出現，最長在數年后出現，中位數10（4，31）日。按照不良反應關聯性評價的標準[10]分為：“肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價”六級，其中肯定14 例（2.3%）；很可能370 例（60.3%）；可能216 例（35.2%）；可能無關14例（2.3%）。

2.3.2 不良反應嚴重程度及轉歸情況 在614 例丙戊酸相關不良反應中，嚴重程度為一般的565 例；嚴重的49 例。轉歸情況中有188 例（30.6%）痊愈；298例好轉（48.5%）；49 例（8.0%）未好轉或留有后遺癥；2例死亡（0.3%）；還有77 例（12.5%）未報告轉歸。

3 討論

本研究發現，在丙戊酸相關不良反應中，青中年患者所占比例最高，達68.6%；但是由于無法獲取各年齡段服用丙戊酸的總人數，故無法對不同年齡段患者不良反應的發生率進行比較。對于丙戊酸相關不良反應發生的年齡特點，已發表的研究結論并不一致。韓小年等[11]研究表明，在丙戊酸不良反應中，兒童所占比例最高；在Greil W 等[12]的研究中，60 歲以下患者丙戊酸不良反應發生率顯著高于60歲以上患者；而Druschky K 等[4]的研究結論稱，各年齡組間不良反應發生率無顯著性差異。

本研究發現，丙戊酸口服緩釋劑型出現不良反應例數最多，占67.0%。目前，關于劑型與丙戊酸不良反應的相關性研究較少。一項對633 例長期服用該藥的研究表明，口服緩釋劑型和口服普通劑型不良反應發生率無明顯差異[5]。緩釋劑型發生不良反應的構成比最高，可能與丙戊酸緩釋劑型使用較為廣泛相關。盡管緩釋劑型給藥次數更少、患者依從性更高、血藥濃度更加平穩、且在安全范圍比例更高[13]；但臨床上不能忽視對于其安全性的關注，緩釋劑型是否較其他劑型更加安全還有待深入研究。

本研究發現，低于常規劑量的不良反應報告約占四分之三，超過半數患者未超過有效血藥濃度范圍上限而出現不良反應。目前，關于丙戊酸劑量、血藥濃度與不良反應相關性研究結果也存在不一致：韓小年等[11]和Greil W 等[12]的研究認為，丙戊酸不良反應發生率隨單位體重日劑量增加而增高，且與血藥濃度呈正相關；然而Druschky K 等[4]和鄒明等[5]的研究認為，不良反應的發生與劑量和血藥濃度無關：即使服用低劑量丙戊酸仍可出現不良反應。血藥濃度監測能否預測服用丙戊酸的安全性和有效性這一問題仍然存在爭議。

本研究認為，一方面血藥濃度受采血時間、服藥時間及合并用藥等人為因素影響較大；另一方面，還受到患者的個體差異以及檢驗方法本身的局限性等客觀因素影響。還有，很多不良反應并非劑量依賴型不良反應，血藥濃度在指導臨床用藥、特別是對于預測用藥安全性方面僅可作為參考。

本研究表明，丙戊酸不良反應涉及全身多個系統，以皮膚和皮下組織、血液淋巴系統、神經和精神系統居于前三位；肝膽系統、胃腸道系統和內分泌及代謝營養系統也較為多見。此外，研究中發現，丙戊酸導致心律失常、視覺異常、味覺異常和語言障礙等不良反應在該藥說明書中未作記載，可能為丙戊酸新的不良反應，值得臨床關注和進一步研究。

近年來，在關于丙戊酸相關不良反應累及系統的研究中，神經系統、消化系統和血液系統不良反應較為常見[3，4，6，8，11]。汪建鋒等[14]的研究表明，皮疹是丙戊酸最常見的不良反應，與本研究所得結果基本一致。在不同研究中，丙戊酸相關不良反應累及系統構成比的先后順序略有差異，考慮以下原因所致：首先，多數研究納入樣本量較少，僅為幾例或幾十例，結果缺乏代表性；其次，不同研究者對于不良反應累及系統的分類上存在差異，如將胃腸道不適和肝功能異常均歸入消化系統不良反應，將高氨血癥無論是否引起昏迷均歸為神經系統不良反應，排除了丙戊酸導致過敏的報告；此外，多數研究認為，丙戊酸血液系統不良反應所占比例較低，可能是因為這些患者多無不適主訴或表現較為隱匿，僅為實驗室檢查結果的異常[15]，從而未引起醫務工作者的關注。因此，服用丙戊酸期間，患者除應觀察有無不適癥狀外，還要定期檢查血常規、血生化和血氨水平等，這些檢查結果的異常患者往往不易察覺，但當出現臨床癥狀時，不良反應可能已經非常嚴重。

在本研究中，在使用丙戊酸出現不良反應的患者中，給予減量、停藥和（或）對癥處理后有80%得到痊愈或好轉，這與汪建鋒等[14]的研究結果一致，提示丙戊酸相關不良反應通常是可逆轉的。

值得關注的是，有2 例患者使用丙戊酸出現不良反應后死亡，其中1 例因繼發性癲癇服用丙戊酸聯合拉莫三嗪，此后出現剝脫性皮炎并發全身感染死亡；另1 例因癲癇服用丙戊酸聯合拉莫三嗪后自殺死亡。

本研究為回顧性研究，報告數據僅為丙戊酸引起的不良反應，而無法獲取服用丙戊酸患者的總體情況，因此對不良反應發生率無法進行分析。報告數受到多種因素影響，不同報告人員對于同一問題的理解和認識可能不同，對是否為丙戊酸不良反應可能存在確認過度或不足的情況。此外，在報告資料中，不良反應描述和用藥過程記錄不規范、還存在一些信息缺失和明顯的錯誤信息，雖盡可能尊重原始報告數據的基礎上進行校對或更正，但其根本性的缺失和錯誤無法甄別，故本研究尚存在一定局限性。

4 小 結

丙戊酸引起的不良反應涉及多個系統，其中皮膚和皮下組織、血液淋巴系統和神經精神系統是最常累及的系統，同一患者可同時出現多種或多個系統的不良反應。大多數患者出現不良反應給予減量、停藥或對癥處理等措施后可以逆轉，但有大約十分之一的患者出現嚴重不良反應后果，甚至導致少數死亡。劑量和血藥濃度對于預測丙戊酸治療的安全性僅可作為參考。用藥期間應該密切觀察患者的癥狀變化，定期復查各項化驗指標。因癲癇患者一般需要長期服藥，因此應加強對于患者的長期監護管理和隨訪工作，保證患者用藥安全。