藥學服務對老年糖尿病患者臨床結局的影響*

王 怡，何 靜，陳浩宇，李 燕，蔣 萍，滕家良

南京醫科大學附屬老年醫院/江蘇省省級機關醫院藥學部，南京 210024

2 型糖尿病患者以中老年為主[1]。老年罹患糖尿病將增加過早死亡的風險、功能性殘疾及包括高血壓和慢性心臟病在內的合并癥，甚至導致認知力和依從性都有所下降。美國ADA 推薦使用合作管理方法進行糖尿病的治療服務。對于不符合預期目標的患者，可以轉診到有臨床藥師參與的糖尿病管理團隊。研究表明，臨床藥師的干預有利于對血糖的控制。然而，大多數研究中血糖控制是唯一的測量結果，可能沒有顯示出包含用藥管理和疾病護理的藥學服務綜合潛力。本研究除了按照常規對患者糖化血紅蛋白進行跟蹤研究外，對患者的血脂水平以及糖尿病疾病的危險因素（眼部、足部、微量蛋白檢查）也進行了分析，并根據患者實際疾病情況制定藥學服務干預方案，評價藥學服務干預的應用效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇本院2019 年1～9 月老年慢性病門診患者作為研究人群。患者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準（1）患者年齡≥60 歲，意識清楚，無交流認知障礙；（2）已診斷的糖尿病患者，具備至少1 次因糖尿病就診的門診或住院病歷記錄；（3）首次藥學問診前，基線糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7%。

1.1.2 排除標準（1）糖尿病視網膜病變處于增殖期患者；（2）為糖尿病腎病4 期及以上患者；（3）有耳聾、智力、其他障礙等影響隨診質量的患者；（4）有癌癥、血液系統疾病等其他嚴重疾病患者。

1.1.3 退出標準（1）未能堅持整個隨訪過程的患者；（2）隨訪期間發現排除標準所列問題的患者。

1.2 方法

在這個多學科管理（MDT）計劃中，用藥管理門診的藥師與相關科室臨床醫師達成協議，患者可以通過醫生推薦，也可自行直接進入管理。參與用藥管理門診后，患者即被藥師問診并隨訪。

采用隨機數字表法將入選患者分為常規組和干預組，各100 例。在9 個月的實驗期內，常規組實施普通管理，即常規的醫學診療，臨床藥師不作干預。干預組實施資料收集、健康宣教、用藥指導、醫藥溝通、監護跟蹤等藥學服務。對患者的用藥情況利用歐洲藥學監護網絡基金會構建的PCNE-DRP法進行整理分析。實施方案見圖1。

圖1 臨床藥師對藥學干預組糖尿病患者管理流程圖

1.2.1 患者資料收集 臨床藥師通過藥學問診收集患者的個人資料并建立檔案，內容包括患者的基本信息、疾病進展情況、用藥情況、糖尿病檢測相關指標、藥品不良反應等。

1.2.2 優化治療 ①健康宣教：主要內容包括糖尿病疾病的知識、自我監測的重要性、合理飲食及規律運動的意義、心理健康教育、藥物使用相關知識和并發癥預防常識等。使患者清楚地了解糖尿病疾病特點和并發癥的危害性，掌握飲食和運動療法。向患者闡述用藥依從性對于治療效果的重要性，以及開展藥學服務的意義。讓患者學會如何進行血糖監測、識別和處理低血糖、病情變化時及時就醫、不要隨意地增減藥物。②用藥指導：鑒于導致用藥依從性差以及用藥效果的不佳的主要原因是患者對藥物的用法用量、用藥時間的不清楚以及對藥物不良反應的擔憂；宜要求患者閱讀藥品說明書并給予指導，著重強調用藥時間、注意事項，藥物不良反應發生時的應對措施，解除患者的疑慮，避免發生自行停藥情況。告知患者不同的降糖藥物，使用時間不同，不能一概而論。如二甲雙胍腸溶片、磺脲類胰島素促泌藥、格列奈類胰島素促泌藥宜餐前服用；二甲雙胍普通片、α-葡萄糖苷酶抑制藥應隨餐服用；而噻唑烷二酮類、DPP-4 抑制藥則不受進餐影響。中效、長效胰島素應皮下給藥，切忌不能靜脈給藥。未避免常見的低血糖不良反應的發生，建議患者攜帶糖果預防低血糖反應等。③醫藥溝通：藥師及時與醫師交流藥物信息，對存在不合理用藥現象給予及時反饋，協助醫師進行科學化的調整，降低藥物使用的復雜性，同時及時處理在用藥過程中出現的不良反應。在與醫師溝通中藥師主要從有效性、安全性、經濟性三方面進行分析考慮：

有效性：患者是否存在無效的藥物治療（是否對藥物產生耐藥，藥物劑型或給藥途徑是否不當，藥物治療是否無效）；是否存在藥物劑量不足（藥物劑量過低，用藥間隔時間過長，藥物治療時間過短，藥物相互作用是否減弱了有效的藥物劑量）。

安全性：是否存在藥物劑量過高（單次劑量過高，用藥間隔時間太短，用藥持續時間太長，因藥物相互作用導致藥物相關的毒性反應）；是否發生了不良事件（與藥物劑量無關的不良反應，藥物相關的過敏反應，存在用藥禁忌證）。例如，低血糖是大都數降糖藥的不良反應，需要重點關注。又如指南稱在血清肌酐受損[血肌酐水平男性＞132.6 μmol·L-1（1.5 mg·dL-1），女性＞123.8 μmol·L-1（1.4 mg·dL-1）]或預估腎小球濾過率（eGFR）＜45 mL·min-1的糖尿病患者不宜使用二甲雙胍，應在充分考慮患者的利益/風險比和腎功能后，權衡是否服用二甲雙胍。尤其在使用碘化造影劑更應該慎重，及時停藥，按照腎功能指標復藥。糖尿病患者常合并高血壓、血脂異常等多個代謝綜合征，其常常服用多種藥物，藥物之間的相互關系也是需要重視的問題，糖尿病高血壓患者在選擇降壓藥的時候，在排除禁忌后應優先考慮ACE 抑制劑或ARB 阻滯劑，因為它具有腎臟保護和減緩蛋白尿進展的優勢。對患有糖尿病和糖尿病性神經病的老年患者，開具其他相關藥物時應結合Beers 標準，避免選擇易發生潛在不適當用藥的情況，以降低患者產生不良反應的風險。

經濟性：現在市面上藥品生產廠家和價格比較多樣，在本院同種藥品一般有原研藥和“4+7”國家集采藥品。建議患者使用集采藥品。如果患者使用兩種降糖藥，建議患者采用復方制劑代替多種單方制劑聯合服用等。通過以上方式來降低患者的醫療成本，保障患者的用藥經濟性。

1.2.3 監護跟蹤 藥師對患者進行隨訪，采用電話或面對面回訪，詢問患者治療方案落實如何，血糖自我監測情況，明確其治療方案的有效性。藥師隨訪時對患者臨床指標（如血糖、血脂）及不良事件（如血糖控制不佳、發生不良反應等）進行采集，給予個體化的生活方式宣傳和用藥指導。因患者依從性差導致的問題，通過與其溝通和宣教予以改善性；需要修改醫囑的處方問題，與其主治醫師進行溝通，達成共識后給予實施。

在研究的9 個月中，前3 個月每兩周對干預組患者進行一次隨訪，后6 個月每月一次進行隨訪。首診前6 個月內的最新數據被定義為基線數據；首診開始9 個月內的最新數據被定義為隨訪數據。一名藥師回顧病歷和用藥資料，并規范錄入數據；另一名獨立的藥師進行隨機抽查，確保數據準確。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 主要結果指標 研究對比常規組和干預組9個月實驗前后患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDLC）、低密度脂蛋白（LDL-C）數值。

1.3.2 次要結果指標 審查患者治療方案，抗血小板藥物和他汀類藥物的使用率，微量白蛋白檢測頻率，對腎保護劑（如ACEI 或ARB）的使用進行評價。以及堅持每年眼部、足部檢查患者百分比。

針對影響患者用藥依從性的主要矛盾自制了“患者用藥知識了解程度調查表”，包含2 個問題：①藥物的正確服用方法；②所服藥物可能發生的不良反應。每個問題的答案分為五個選項，分別為：非常不了解、不了解、一般了解、了解、非常了解，得分依次為1-5 分。總分在8 分以上的為良好。

1.4 數據分析

采用SPSS 25.0 版軟件進行數據分析。計數資料用百分率（%）表示。對計量單位進行S-W 正態性檢驗。對符合正態分布的數據比較采用t 檢驗，計量數據以均數±標準差（）表示。不服從正態分布的計量數據和等級變量選擇Wilcoxon 符號秩和檢驗,分類變量間的差異選擇卡方檢驗，計量資料選擇Kruskal-Wallis H 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料比較

在研究過程中，因患者自身原因自動退組、提供數據缺失共脫落21 例（常規組15 例、干預組6例），實際采集179 例數據。經統計常規組與干預組有效人數在性別、年齡基礎項目上差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 藥師干預前后兩組臨床監測指標對比

實驗前HbA1c、TC、TG、HDL-C 指標，兩組差異均無統計學意義（P>0.05），僅LDL-C（P=0.011）有差異，干預組指標偏高；實驗前后指標改善值組間對比顯示除TC 無明顯差異，干預組的結果明顯優于常規組（P<0.05）；實驗后干預組的HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 明顯降低，有統計學意義（P<0.05），常規組實驗前后除HbA1c 降低外，其余TG、TC、HDL-C、LDL-C 均無顯著性差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組實驗前后HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 指標的比較

2.3 兩組HbA1c 的亞組對比及干預組HbA1c 亞組間對比

將HbA1c 按照疾病的嚴重程度分為7.0～7.9（%），8.0～8.9（%），≥9.0（%）三個亞組，通過統計發現，常規組和干預組在這三個級別上的治療效果有顯著差異，干預組均明顯優于常規組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組HbA1c 水平比較（%）

2.4 次要結果指標變化

次要終點也包括抗血小板藥物的使用率、他汀藥物使用率、微量白蛋白檢測率都有所增加；用藥知識了解良好率和眼底檢查率也得到了顯著地提升。而腎保護劑（如ACEI 或ARB）的使用和足部檢查率未見顯著變化。見表3。

表3 次要結果指標變化[n（%）]

3 討論

多中心的臨床試驗和國內外指南表明，HbA1c減少是降低糖尿病患者慢性微血管并發癥風險的一個重要的因素[2]，HbA1c 每降低1%，心肌梗死相應減少14%[3]。因此本研究血糖控制指標采用降低HbA1c 值為標準，結果表明，臨床藥師的干預可以明顯改善入組患者的HbA1c，這與Chen JH[4]和Wishah RA 等[5]的研究結果一致。有研究發現，當基線HbA1c≥9.0%時，干預組觀察到更大的HbA1c降低，Halalau A 等[6]研究也證明，臨床藥師的參與對糖尿病高危患者的治療有顯著的優越性。這一結果除了和患者自身機體的調節能力有關外，可能和患者的重視程度和與臨床藥師積極的配合度有關。

定期評估HbA1c、LDL-C、TC、微量白蛋白尿和視網膜檢查已成為美國糖尿病協會（ADA）制定的用于治療疾病的標準。通過調脂治療，糖尿病患者發生大血管病病變和死亡風險均降低[7]。在藥學門診時，臨床藥師向患者普及宣教糖尿病輔助檢查的重要性以及可能出現并發癥的危害，強調眼足部檢查和微量蛋白篩查的必要性，督促患者定期進行檢查。實驗結果表明，持續積極的藥學服務對患者血脂值（TC、HDL-C、LDL-C 尤為顯著）、每年的眼部檢查次數、微量白蛋白篩查頻率都得到了明顯的提升。

早期的臨床試驗已明確，建立抗血小板和降脂治療，對2 型糖尿病患者大有益處[8，9]。本研究發現，在實驗初期仍有約64%的患者未服用阿司匹林等抗血小板藥物。同樣，盡管部分患者的血脂水平沒有得到適當控制，仍有70%以上的患者未接受任何降脂藥物。臨床藥師與臨床醫師積極溝通，權衡利弊商討處方；與患者正面解釋，消除其思想上、經濟上的顧慮。經過努力，這兩類藥物的使用率上有了明顯的改善，干預組的血脂水平得到了優化。

糖尿病患者需要長期服用多種藥物，是否遵從醫囑按時按量服用藥物是確保治療的基本前提[10]，因此服用藥物的依從性、用藥的安全性和療效，是需要長期關注的問題，故對糖尿病患者提供長期有效的藥學監護就顯得非常的重要。臨床藥師可以通過健康教育使患者了解藥物相關常識，還可以提供專業藥學知識，解答患者的疑慮，提高患者的用藥依從性，從而改善血糖的控制情況。從“患者用藥知識了解程度調查表”反饋看出，經過藥學干預的患者不僅清楚地知道服用藥物的正確方法，還對所服用藥物可能發生的不良反應也有了清晰的認識。在多重用藥指導中，臨床藥師干預也表現出了優勢，比如，糖尿病合并慢阻肺患者如何正確使用糖皮質激素；因膝關節炎加服硫酸氨基葡萄糖是否會影響患者的血糖水平等。臨床藥師根據患者的處方，個性化的給予建議，科學地規劃監測方案，以達到理想的臨床治療效果。

本研究與其他研究相比較，除了單純的觀察HbA1c 變化外，還把糖尿病的危險因素和并發癥也作為研究目標，使之全面地貫穿整個疾病過程，這可能和糖尿病MDT 整個診療團隊的要求更為契合。藥學服務由被動的咨詢轉為主動探索，使老年糖尿病患者臨床指標有顯著的改善，血糖控制得到提高，已知的多個糖尿病慢性并發癥的危險性標志也得到了逆轉，患者的認知能力以及用藥依從性得到提升，為改善預后提供保障。本研究也存在著些許不足，如患者人群定義為老年人，并且干預隨訪時間較短等。故臨床藥師的工作精細化，還需要較大的隨機對照試驗進行驗證。