本院重癥醫(yī)學(xué)科超說明書用藥合理性分析*

蘭 博，林春燕，許曉剛，周甘平

廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院臨床藥學(xué)科，南寧 530021

超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”、“藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[1]。為了解本院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）超說明書用藥情況，現(xiàn)回顧性分析2019年住院患者超說明書用藥醫(yī)囑，客觀評(píng)價(jià)該科用藥合理性，為規(guī)范超說明書用藥提供數(shù)據(jù)支持，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析本院ICU 2019 年全年住院患者醫(yī)囑，評(píng)價(jià)是否屬于超說明書用藥及其用藥合理性，并提出不同級(jí)別的藥學(xué)干預(yù)措施。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析

采用Microsoft Excel 2016 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

超說明說用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)使用的藥品最新版本說明書，從適應(yīng)證、給藥途徑、劑量、給藥頻次、適用人群、禁忌癥等方面判別，如果與藥品說明書不符合，則認(rèn)定為超說明書用藥。

合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的診療規(guī)范或指導(dǎo)原則；②診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)；③系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta 分析；④比對(duì)其他廠家藥品說明書。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入患者219 例，其中男性160 人，女性59 人，平均年齡（75.56±15.93）歲。

2.2 超說明書用藥情況

在219 例患者中，超說明書用藥人次215 例（98.17%）；共開具醫(yī)囑9962 條，其中超說明書用藥醫(yī)囑1031 條（10.35%），經(jīng)分析，具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說明書用藥醫(yī)囑641 條（62.17%），需結(jié)合臨床動(dòng)態(tài)干預(yù)的超說明書用藥醫(yī)囑287 條（27.84%），無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)或可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的超說明書用藥醫(yī)囑103 條（9.99%）。

2.2.1 超說明書用藥品種 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，超說明書用藥共計(jì)47 個(gè)品種，其中排名前5 的藥品分別為：鹽酸氨溴索粉針、注射用還原型谷胱甘肽、注射用胸腺法新、注射用比阿培南、注射用替加環(huán)素，其中前2個(gè)藥需結(jié)合臨床實(shí)際情況具體分析。胸外科圍術(shù)期患者使用大劑量的氨溴索對(duì)肺損傷有保護(hù)和治療作用，能夠改善患者氧合指數(shù)[2]，但超說明書使用大劑量氨溴索能否推廣至所有危重患者仍需進(jìn)一步研究；注射用還原型谷胱甘肽說明書規(guī)定最小溶媒為100 mL，該溶媒劑量在危重患者的救治中常常難以實(shí)現(xiàn)，臨床可根據(jù)情況在保證藥物充分溶解的前提下適當(dāng)減少溶媒量，且輸注前應(yīng)配備相關(guān)過濾器，以避免產(chǎn)生肉眼不可見的細(xì)小沉淀，增加臨床用藥的安全性。后3 個(gè)藥超說明書有一定循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。見表1。

表1 超說明書用藥排名前5 的藥品分析

2.2.2 超說明書用藥類型 超說明書用藥類型共分為8 類，見表2。其中居前2 位的是溶媒選擇不適宜與超劑量。

表2 超說明書用藥類型

2.2.3 超說明書用藥的藥學(xué)干預(yù) 藥師對(duì)超說明書用藥實(shí)行三級(jí)管理：①知情同意后使用（具有循證證據(jù)），占比為62.17%；②結(jié)合臨床實(shí)施動(dòng)態(tài)干預(yù)（需根據(jù)藥品說明書、患者疾病診斷及特殊病生理狀態(tài)綜合判斷），例如吞咽困難患者（片劑膠囊劑）的鼻飼給藥、不同感染嚴(yán)重程度及殘余腎功能患者使用腎臟替代治療時(shí)抗菌藥物的優(yōu)化、老年及孕產(chǎn)婦等特殊群體給藥劑量的選擇，均需根據(jù)患者具體情況作出相應(yīng)的藥學(xué)干預(yù)，此類超說明書用藥占比為27.84%；③強(qiáng)化干預(yù)（無循證證據(jù)或可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的超說明書用藥），占比為9.99%。藥師強(qiáng)化干預(yù)的超說明書用藥見表3。

2.2.4 醫(yī)師對(duì)超說明書用藥認(rèn)知調(diào)查 針對(duì)1031條超說明書用藥醫(yī)囑，調(diào)查發(fā)現(xiàn)有386 條醫(yī)囑（占37.44%）是醫(yī)師不熟悉藥品說明書的情況下開具的。

3 討論

3.1 ICU 超說明書用藥情況分析

本研究顯示，98.17%入住ICU 的患者以及10.35%的醫(yī)囑涉及超說明書用藥，部分醫(yī)囑存在多種超說明書用藥情況，說明超說明書用藥在ICU 普遍存在。ICU 超說明書用藥類型中以溶媒選擇不適宜（42.29%）及超劑量使用（25.51%）最為常見，對(duì)比其他科室超說明書用藥情況略有不同。ICU 患者是一個(gè)特殊群體，病情危重復(fù)雜，其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)與普通患者之間存在較大差異，而藥品說明書的用法用量依據(jù)主要來源于以普通患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)，故在危重患者治療時(shí)按照普通患者的用藥方式進(jìn)行治療，常常難以保證療效。另外，危重患者合并用藥多且復(fù)雜，精細(xì)化液體管理在重癥患者的救治中舉足輕重，宜在保證藥物完全溶解的前提下可適當(dāng)控制溶媒量。因而在危重患者診治過程中，超說明書用藥常常無法避免。

表3 藥師強(qiáng)化干預(yù)的超說明書用藥

美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本已有超說明書用藥相關(guān)立法，除印度禁止超說明書用藥外，其他6 國(guó)均允許合理的超說明書用藥。我國(guó)廣東省藥學(xué)會(huì)于2019 年發(fā)布《超藥品說明書用藥中患者知情同意權(quán)的保護(hù)專家共識(shí)》，在提高臨床診療效果的同時(shí)，保護(hù)患者的合法權(quán)益、減少醫(yī)療損害糾紛。對(duì)于ICU 患者病情需要、且具有循證證據(jù)的超說明書用藥，在充分知情同意的前提下不應(yīng)拒絕，此類超說明書用藥占比為62.17%，包括：①國(guó)外說明書中已有的內(nèi)容，如德國(guó)版氨溴索（沐舒坦）的說明書已批準(zhǔn)劑量可達(dá)1 g·d-1；②診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)中推薦使用的，如替加環(huán)素100mg q12h 治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌[9]；③專業(yè)學(xué)會(huì)認(rèn)可的超說明書用藥，例如紅霉素用于促胃腸動(dòng)力[11]。而無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)或可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的超說明書用藥，藥師應(yīng)積極把好安全用藥關(guān)，定期加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師的用藥宣教，認(rèn)真做好醫(yī)囑審核，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)采取藥學(xué)干預(yù)，能夠減少不適宜的超說明書用藥對(duì)患者造成的傷害。

3.2 超說明書用藥的常見原因

3.2.1 藥品劑型的缺失 目前臨床上存在將氨溴索注射液用于霧化吸入的現(xiàn)象，而非霧化制劑的藥物無法達(dá)到霧化顆粒要求，無法通過呼吸道清除，可能在肺部沉積從而增加肺部感染的發(fā)生率，故不推薦霧化使用[12]，該超說明書用藥屬于不合理用藥。2019 年7 月國(guó)內(nèi)吸入用鹽酸氨溴索溶液申請(qǐng)獲批，隨著新劑型的上市，這類超說明書用藥將有所改善。

3.2.2 藥品說明書方面 ①藥品說明書更新不及時(shí)，跟不上醫(yī)學(xué)的發(fā)展。例如萬(wàn)古霉素口服用于治療艱難梭菌相關(guān)性的腹瀉，已列入艱難梭菌診療指南的一線用藥，而說明書中未有該方面的內(nèi)容。②不同廠家相同藥品的說明書存在差異。例如，普瑞巴林膠囊用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，輝瑞制藥的藥品說明書中已有該適應(yīng)癥；而重慶賽維藥業(yè)的普瑞巴林說明書適應(yīng)癥中，僅為成人部分性癲癇發(fā)作的添加治療。③特殊人群用藥的資料缺乏。多數(shù)藥品說明書中無血透和腹膜透析患者的用藥描述。

3.2.3 醫(yī)師方面 ①有的醫(yī)師對(duì)藥品說明書內(nèi)容不熟悉，僅憑自身經(jīng)驗(yàn)或上級(jí)醫(yī)師指導(dǎo)進(jìn)行用藥，例如，卡泊芬凈溶媒選用5%葡萄糖溶解，但該品說明書中明確規(guī)定：不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀釋液，因?yàn)楸酒吩诤杏倚堑南♂屢褐胁环€(wěn)定。②有的醫(yī)師受藥品廠家宣傳的影響，接受廠家夸大藥品療效的一些文獻(xiàn)資料，但其中往往比較片面。例如，達(dá)托霉素因易被肺表面活性物質(zhì)滅活，藥品說明書適應(yīng)癥為金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染，而廠家宣傳亦可用于治療左側(cè)方面的感染。

3.3 超說明書用藥建議

醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥品說明書的學(xué)習(xí)，重視藥品說明書的合法地位，不盲目相信藥品廠家的宣傳資料。通過對(duì)藥品說明書的整體學(xué)習(xí)，可以更全面地掌握藥品的適應(yīng)癥、用法用量、藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)等藥學(xué)知識(shí)，從而為患者開具更為合適的用藥方案。

藥師應(yīng)發(fā)揮自身藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合醫(yī)務(wù)部門制定超說明書用藥管理制度及審批流程，規(guī)范超說明書用藥行為，對(duì)于具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說明書用藥，經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、醫(yī)務(wù)部備案，并在使用前與患者簽訂“超說明書用藥知情同意書”，保障患者和醫(yī)師的合法權(quán)益，減少因超說明書用藥所致的醫(yī)患糾紛。

目前我國(guó)在超說明書用藥法律層面的文件仍然缺失，應(yīng)呼吁相關(guān)管理部門盡早出臺(tái)超說明書用藥的法律法規(guī)，為醫(yī)師超說明書用藥提供法律依據(jù)。

4 小 結(jié)

本院ICU 超說明書用藥情況嚴(yán)峻，存在一定的安全用藥風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉藥品說明書及相關(guān)指南，避免不合理的超說明書用藥。在患者病情確需超說明書用藥時(shí)，須經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、醫(yī)務(wù)部備案，并在患者充分地知情同意前提下使用。