利伐沙班與低分子肝素對(duì)髖關(guān)節(jié)置換患者凝血功能的影響

高禮層，陸軍帥，朱 瑋△,何縣委

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院骨科，上海 201600；2.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院骨科，上海 201500

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)已成為臨床治療髖關(guān)節(jié)疾病的常用手段，適應(yīng)證包括股骨頭壞死、股骨頸嚴(yán)重骨折、先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良等[1-2]。由于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者普遍需要長(zhǎng)時(shí)間臥床，血液黏稠度提高，容易誘發(fā)下肢深靜脈血栓形成等并發(fā)癥，影響其術(shù)后康復(fù)，故予以積極的抗凝治療尤為重要[3]。低分子肝素是以往臨床常用的抗凝藥物，雖然抗凝效果確切，但是注射給藥的方式導(dǎo)致患者依從性差且需要使用的時(shí)間較長(zhǎng)，難以滿足抗凝治療的需要[4]。利伐沙班為新型口服抗凝藥物，應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝治療是否能夠促使患者獲得更大收益成為研究的重要內(nèi)容。本研究圍繞利伐沙班與低分子肝素對(duì)髖關(guān)節(jié)置換患者凝血功能的影響展開對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 在醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意后選取上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院2019年行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的90例患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法分為低分子肝素組(45例)和利伐沙班組(45例)。低分子肝素組中男33例，女12例；年齡58～82歲，平均(68.97±2.45)歲；病癥類型：股骨頸骨折40例，股骨頭壞死3例，骨性關(guān)節(jié)炎2例；髖關(guān)節(jié)置換術(shù)類型：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)38例，半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)7例。利伐沙班組中男35例，女10例；年齡60～81歲，平均(68.90±2.52)歲；病癥類型：股骨頸骨折41例，股骨頭壞死2例，骨性關(guān)節(jié)炎2例；髖關(guān)節(jié)置換術(shù)類型：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)35例，半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)10例。兩組患者性別、年齡、病癥類型、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)類型等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有髖關(guān)節(jié)置換術(shù)指征者；(2)凝血功能正常者；(3)無(wú)本研究所用抗凝藥物禁忌者；(4)簽署《知情同意書》。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)髖關(guān)節(jié)內(nèi)存在感染灶者；(2)關(guān)節(jié)結(jié)核活動(dòng)期者；(3)正在參與其他臨床試驗(yàn)者；(4)不遵醫(yī)囑，擅自服用影響凝血功能檢測(cè)結(jié)果的藥物者。

1.3方法 低分子肝素組采用低分子肝素(Dalteparin Sodium Injection，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)JX20140212)治療，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后6 h開始給藥，每次5 000 U，皮下注射，每天1次，連續(xù)治療5周。利伐沙班組采用利伐沙班(Bayer AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180075)治療，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后6 h開始給藥，每次10 mg，口服，每天1次，連續(xù)治療5周。

1.4觀察指標(biāo) 選取凝血功能、失血量和術(shù)后引流量、并發(fā)癥發(fā)生率為觀察指標(biāo)。凝血功能包括活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間，于術(shù)前、術(shù)后5周采集血液標(biāo)本后利用希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司生產(chǎn)的CA1500全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定。失血量包括顯性失血量、隱性失血量、總失血量，其中顯性失血量(mL)=(吸引器瓶?jī)?nèi)液體量+紗布/紗墊、手術(shù)單凈增重-術(shù)中沖洗液使用量)；總失血量(mL)=(術(shù)后紅細(xì)胞比容-術(shù)前紅細(xì)胞比容)/術(shù)前紅細(xì)胞比容×術(shù)前血容量；隱性失血量(mL)=總失血量-顯性失血量[5]。并發(fā)癥包括下肢深靜脈血栓形成、皮下血腫。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者失血量和術(shù)后引流量比較 利伐沙班組患者失血量和術(shù)后引流量與低分子肝素組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者失血量和術(shù)后引流量比較

2.2兩組患者凝血功能指標(biāo)比較 兩組患者術(shù)前和術(shù)后5周凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者術(shù)后5周凝血功能指標(biāo)均較同組術(shù)前提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較

2.3兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 利伐沙班組患者并發(fā)癥發(fā)生率為2.22%，低于低分子肝素組的11.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.352,P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者需要長(zhǎng)期臥床，以便于機(jī)體功能恢復(fù)，在此過程中血小板異常黏附于血管內(nèi)膜局部并源源不斷地釋放凝血因子，導(dǎo)致血液循環(huán)變緩。隨著病情持續(xù)發(fā)展，血小板堆積逐漸增多，形成大量的珊瑚狀血小板小梁，造成血液處于高黏狀態(tài)，被激活的凝血因子水平激增，纖維蛋白形成并沉積，下肢深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)隨之提高[6-7]。另外，血栓形成后還會(huì)向近側(cè)擴(kuò)展和遠(yuǎn)側(cè)蔓延，形成繼發(fā)血栓，引起靜脈壁及靜脈周圍炎性反應(yīng)，栓子脫落后隨著血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至重要臟器(肺、心臟等)，給患者生命安全帶來(lái)嚴(yán)重威脅[8]。故髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后積極的抗凝治療成為臨床治療的重要組成部分。

低分子肝素是目前國(guó)內(nèi)外臨床最常用的抗凝藥物，屬于黏多糖類物質(zhì)，是從豬、牛、羊等動(dòng)物腸黏膜中提取后形成的硫酸氨基葡萄糖鈉鹽，通過抗血小板凝集和破壞，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白單體及凝血活酶形成，阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福瑢?shí)現(xiàn)抗凝作用[9]。然而，需要注意的是，低分子肝素在長(zhǎng)期使用過程中容易并發(fā)血小板減少癥，特別是肝功能不全患者使用該藥會(huì)大幅度提高血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，原因在于抗凝血酶Ⅲ是低分子肝素的重要作用靶點(diǎn)，隨著抗凝血酶Ⅲ水平降低，其所取得的抗凝效果亦隨之降低[10]。此外，低分子肝素通過皮下注射給藥，在每次注射給藥時(shí)不可避免地會(huì)給患者帶來(lái)一定程度的注射痛，亦會(huì)加大感染的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

利伐沙班是由德國(guó)拜耳公司及美國(guó)強(qiáng)生公司共同研發(fā)的一款小分子口服抗凝藥物，于2011年7月正式被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防膝或髖置換手術(shù)患者深靜脈血栓形成[12]，該藥物是噁唑烷酮衍生出來(lái)的作用于Ⅹa因子活性位點(diǎn)的選擇性Ⅹa因子抑制劑，進(jìn)入患者體內(nèi)后通過抑制Ⅹa因子的形成和釋放，以劑量依賴方式抑制內(nèi)源性及外源性凝血途徑，實(shí)現(xiàn)抗凝的目的[13]。利伐沙班具有生物利用度高、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，使用期間不需要監(jiān)測(cè)凝血功能[14]。盡管利伐沙班價(jià)格較高，但隨著我國(guó)藥物改革的深入推進(jìn)，該藥已被納入醫(yī)保范圍，使絕大多數(shù)患者均能承擔(dān)。

白云飛等[15]研究證實(shí)，與皮下注射低分子肝素的對(duì)照組比較，口服利伐沙班的觀察組術(shù)后1 d、術(shù)后1周、術(shù)后2周凝血功能指標(biāo)(活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間)均較術(shù)前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明兩種藥物均能取得良好的抗凝效果。觀察組深靜脈血栓發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，但隱性失血量及總失血量卻高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明利伐沙班有助于預(yù)防深靜脈血栓形成，但是會(huì)增加隱性失血量。本研究中兩組患者術(shù)后凝血功能指標(biāo)均較同組術(shù)前有所提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；利伐沙班組患者并發(fā)癥發(fā)生率為2.22%，低于低分子肝素組的11.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。利伐沙班組失血量和術(shù)后引流量與低分子肝素組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出現(xiàn)失血量與已有研究結(jié)果截然不同的原因可能在于以下2點(diǎn)：一是已有研究選取的研究對(duì)象為老年全髖關(guān)節(jié)置換患者，而本研究則以中老年人群為主，術(shù)前機(jī)體狀態(tài)會(huì)因?yàn)槟挲g而呈現(xiàn)一定的差異，對(duì)藥物的吸收和利用亦不盡相同；二是治療時(shí)間，已有研究中利伐沙班治療時(shí)間為2周，而根據(jù)該藥物說(shuō)明書，髖關(guān)節(jié)大手術(shù)患者用藥療程一般為5周，本研究遵循該原則，開展了為期5周的抗凝治療。在髖關(guān)節(jié)置換患者抗凝治療中利伐沙班與低分子肝素均能取得預(yù)期的抗凝效果，但利伐沙班的并發(fā)癥發(fā)生率更低，總體療效更佳，可作為優(yōu)選藥物加以推廣使用。

綜上所述，利伐沙班與低分子肝素均有助于改善髖關(guān)節(jié)置換患者的凝血功能，但利伐沙班在降低并發(fā)癥發(fā)生率方面效果更佳，值得臨床推廣使用。