凝血因子及相關藥物的研究進展

呂夏曄 綜述，李子堅 審校

蘭州大學第一醫院血液科，甘肅蘭州 730000

靜脈和動脈的血栓形成是具有不同病理生理的過程。靜脈血栓形成是由于細胞黏附分子異常表達和內皮細胞促凝活性失調造成的，通常與血漿高凝狀態協同作用，產生富含紅細胞的“紅色血栓”。F影響靜脈血栓形成的作用是全身性的，靜脈血栓形成時血漿F水平暫時降低，是因為F被大量消耗，形成不易被纖溶酶溶解的血纖維蛋白網絡，但是這種降低是暫時的，F可以促進全血凝塊中血纖維蛋白介導的紅細胞滯留，從而決定靜脈血栓大小。因此，F是減少靜脈血栓形成的潛在治療靶標。血漿F減少可縮小靜脈血栓的大小和防止彌散性血管內凝血引起的器官損傷。在靜脈血栓已形成的情況下，補充F后，即使在存在抗凝劑的情況下也能穩定靜脈血栓，并且不改變血栓大小，這降低了肺栓塞發生的風險[7]。動脈血栓形成通常與動脈粥樣硬化有關，動脈粥樣硬化斑塊使內皮下層和促凝物質暴露于血液，刺激血小板活化和聚集，并產生富含血小板的“白色血栓”。盡管纖維蛋白是動脈血栓和靜脈血栓的主要成分，但最新研究表明，F不會減少動脈血栓的形成或縮小已形成動脈血栓的大小[8]。以上發現對于研究血栓形成的分子機制和抗血栓藥物的開發有非常重要的意義。

補體系統的主要功能是創造一種促炎環境，吞噬和分解病原體和受損細胞，去除免疫復合物，激活和趨化炎性反應細胞。在組織受到細菌感染時，F使細菌表面蛋白與纖維蛋白原交聯，從而固定細菌，使之易于被殺傷，這個過程與補體系統的抗微生物作用同時進行。在化膿性鏈球菌存在的情況下，可以觀察到正常血漿的血凝塊中捕獲了大量細菌，而缺乏F的血漿中只有少數細菌附著在血凝塊上，充分證明了上述觀點。此外，上述過程還可以促進巨噬細胞的吞噬作用。當F的固定作用被某些病原體破壞時，會引起播散性感染，如敗血癥。當凝血和補體系統以不受控制的方式全身性被激活時，會導致危及生命的情況，如彌散性血管內凝血。近年來，F與人體各組織炎性反應的關系逐漸被人們發現。在肺部，巨噬細胞來源的F-A參與了多種氣道炎性反應。在骨骼的代謝和炎性反應中，降低F水平可以防止炎性反應和骨骼侵蝕。在潰瘍性結腸炎中，F水平降低將影響其協助吞噬作用和細胞遷移的能力，并且可能導致疾病的遷延和增加疾病的嚴重程度[9]。F在炎性反應過程中的具體機制還有待進一步研究。

傷口愈合和肉芽組織形成的基礎是損傷部位新生血管的生成。F可以使損傷部位的嗜中性粒細胞反應迅速消退，增強巨噬細胞募集。巨噬細胞中F水平較高，而F可以作用于內皮細胞VEGFR-2和α2β3整合素，最終引起抗血管生成蛋白下調，促進血管形成，從而影響損傷區微血管密度。此外，F還可以誘導基質交聯，影響白細胞與細胞外基質的相互作用，并促進傷口愈合。在冠狀動脈結扎的小鼠模型中，調節F水平會影響心肌修復，這證明了F是促進心肌修復的關鍵分子。在結腸炎引起的黏膜損傷中，F也起重要支持作用。免疫組織化學和蛋白質免疫印跡法證實了角膜中存在F-A，上皮細胞和內皮細胞均不表達F-A，而在基質中，存在大量表達F-A的細胞。角膜細胞中F-A mRNA的檢測清楚地表明了F-A并非來自外部，它是原位合成的，并且參與維持角膜的穩定性和角膜傷口的愈合過程[10]。基于F是傷口愈合的一項重要因素，SHIRAI等[11]在對40例以免疫組織化學和蛋白質免疫印跡法行肺葉切除術的患者術后F活性測定后發現，不論是接受胸腔鏡下肺葉切除術，還是行開放性肺葉切除術的患者，術后體內血漿F活性均明顯低于術前，并且行開放性肺葉切除術的患者血漿F活性更低。由此提出，F將是評估外科手術創傷大小的一項很好的標志物。但是，盡管F被證明在組織修復過程中發揮了關鍵作用，但只有約20%的F缺乏患者會表現出傷口愈合能力缺陷。因此，在組織愈合過程中，F水平下降是否會代償性引起某一物質上升來維持傷口愈合能力，以及F降低至何種水平才會出現傷口愈合能力下降仍需進一步研究。

化療后骨髓抑制期是急性白血病患者出血事件的高發期，此期患者體內血漿F水平明顯下降，并且F高水平患者出血事件發生率和嚴重程度明顯低于F較低水平患者。因此，血漿F水平是急性白血病患者獨立的出血事件的預測因子。對化療后骨髓抑制期的急性白血病患者，可以在對血小板水平進行監測的同時，進行F水平監測，F替代治療(如新鮮冰凍血漿)可能對減少血小板輸注和減輕出血癥狀有作用[12]，已經發現多種類型的白血病患者體內F-A水平的變化。正常B淋巴細胞及其前體細胞不表達F-A，而在急性淋巴細胞白血病(ALL)患者中，F-A普遍表達于白血病B系前體細胞(BCP)中。且根據F-A蛋白表達特征定義BCP-ALL的3個新亞組，發現F-A表達陰性是BCP-ALL預后不良的獨立相關因素[13]。對于進行化療的急性白血病患者，化療后骨髓抑制期血漿F水平明顯降低，并且其水平與出血嚴重程度呈負相關，是獨立出血事件的預測因子[12]，除了白血病，在原發性膠質母細胞瘤中也發現了同樣的情況，較少F-A表達與較差存活率相關。在肺鱗癌中，炎性單核細胞及其高表達的F-A是肺鱗癌轉移的關鍵驅動因素，在晚期非小細胞肺癌患者體內，血漿F活性明顯升高[14]。最近有1項關于獲得性F抑制物的病例報道，在多發性骨髓瘤發生后，血漿F活性卻得到恢復，這說明多發性骨髓瘤細胞的克隆性增生可能會壓制原本產生因子抑制性抗體的細胞，從而使F活性恢復正常[15]。雖然F可預測部分腫瘤的預后，但基于F在腫瘤發生和發展中的機制仍不明確，其應用于腫瘤治療還需要很長一段時間。

7 結 語