IgG4相關性肺疾病19例臨床分析

魏 彬，歐曉琪，郭 英，吳曉娟，蘇真珍，蔡 蓓，牛 倩 △

1.四川大學華西醫院實驗醫學科，四川成都 610041；2四川大學華西第二醫院檢驗科，四川成都 610041

IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一種以血清IgG4水平升高、局部器官腫脹及IgG4陽性漿細胞浸潤組織為特點的新型臨床病[1]，幾乎所有器官都能受累，常表現為自身免疫性胰腺炎、涎腺炎和淚腺炎。臨床對IgG4-RD的認識較弱，因此，對該疾病的診斷尚未引起重視，加之該病臨床表現不特異，常易誤診為腫瘤或其他自身免疫性疾病，導致不必要的手術及錯誤用藥。IgG4-RD較少累及肺，肺受累時臨床表現不特異且多變，IgG4相關性肺疾病(IgG4-RLD)可表現為肺部炎性假瘤、中央氣道疾病、間質性肺炎和胸膜炎這4種肺部臨床綜合征[2-3]，目前國內外對于IgG4-RLD系統性的臨床研究較少，多為病例報道[4-6]。本研究旨在通過對IgG4-RLD進行臨床分析，以增加醫務人員對該病的認識，以減少誤診和漏診。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年4月至2019年12月首次于四川大學華西醫院就診的19例IgG4-RLD患者作為研究對象，其中男12例(63.16%)，女7例(36.84%)，男女比例為1.71∶1.00；年齡24～74歲，中位年齡56歲；5例(26.32%)患者有吸煙史；均無過敏史。

1.2診斷標準 IgG4-RLD的診斷標準于2014年在日本呼吸學會第54屆年會上被提出討論后制定，且于2016年見刊于MATSUI等[7]的報道 。因此，本研究中2014-2016年的病例均采用2012年日本學者UMEHARA等[8]公布的IgG4-RD診斷標準，且用2016年日本學者MATSUI等[7]提出的IgG4-RLD綜合診斷標準進行驗證；2017-2019年的病例均采用2016年日本學者MATSUI等[7]提出的IgG4-RLD綜合診斷標準。根據《IgG4相關性疾病管理和治療的國際共識指南》[9]，經過治療后確認臨床改善者至少需滿足以下3個標準中的2個：(1)總體臨床狀態改善；(2)血清IgG4水平明顯降低；(3)影像學異常好轉。療效不佳者不滿足此臨床改善標準。本研究中總體臨床狀態評估主要依據患者臨床癥狀體征，血肌酐、腎小球濾過率等腎功能實驗室指標。影像學評估主要依據腹部CT、正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)等。

1.3方法 收集19例患者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床特征、受累器官、既往病史、首診科室、實驗室檢查、影像學檢查、組織病理學檢查、治療與隨訪結果等。實驗室檢查包括血清IgG、IgG4、IgE、補體C3、補體C4、C反應蛋白(CRP)、抗核抗體(ANA)、抗可提取性核抗原、抗中性粒細胞胞漿抗體、嗜酸性粒細胞絕對值(EO#)及嗜酸性粒細胞百分率(EO%)；影像學檢查為CT檢查。

1.4統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析處理。計數資料采用例數或百分率進行描述分析。

2 結 果

2.1臨床資料 19例患者中15例(78.95%)因呼吸道相關癥狀就診，其中咳嗽咳痰14例(93.33%)，胸痛5例(33.33%)，咯血4例(26.67%)，氣促3例(20.00%)，呼吸困難1例(6.67%)；因呼吸道外相關癥狀就診者4例(21.05%)，分別為關節疼痛、腹痛、雙下肢水腫、左頸部腫塊各1例。19例患者中7例首診于呼吸內科(36.84%)，首診于腎臟內科、風濕免疫科各3例(15.79%)，首診于感染科、中西醫結合科各2例(10.53%)，首診于結核科和老年病科各1例(5.26%)。只累及肺部、累及2、3、4、6個器官的患者分別有9例(47.37%)、6例(31.58%)、1例(5.26%)、1例(5.26%)、2例(10.53%)。肺外器官受累最多的為淋巴結7例(36.84%)，其余為腎臟4例，頜下腺、骨髓、皮膚各2例，腮腺、眼部、胰腺、關節各1例。合并丙型病毒性肝炎、食管癌根治術后復發、右肺惡性腫瘤、慢性腎病各1例，合并2型糖尿病、肺部真菌感染各2例，合并肺結核3例。

2.2實驗室檢查結果 19例IgG4-RLD患者血清IgG和IgG4水平均升高，16例有補體C3結果的患者中4例(25.00%)降低；16例有補體C4結果的患者中4例(25.00%)降低；16例有CRP結果的患者13例(81.25%)升高；18例有IgE結果的患者中11例(61.11%)升高；18例有EO#結果的患者中8例(44.44%)升高；18例有EO%結果的患者中5例(27.78%)升高。6例(31.58%)患者ANA檢測為陽性，分別為1∶320胞漿型核仁型、1∶100核仁型、1∶320核均質型、1∶320核均質型胞漿型、1∶100核斑點型胞漿型、1∶100核顆粒型胞漿型；3例(15.79%)ANA檢測為可疑陽性；10例(52.63%)ANA檢測陰性。

2.3CT檢查結果 19例患者均進行胸部CT檢查，并根據其特征進行分類，肺泡間質型和圓形磨玻璃影型各1例(5.26%)，實性結節型合并肺泡間質型2例(10.53%)，實性結節型15例(78.95%)，侵犯胸膜7例(36.84%)，胸膜增厚4例(21.05%)，胸腔積液3例(15.79%)。

2.4組織病理學檢查 19例患者共取14處肺組織，2處淋巴結、1處骨髓、2處腎組織、1處眼眶組織進行病理學檢查。均存在不同程度的淋巴細胞與漿細胞浸潤，少數病例存在中性粒細胞滲出，淋巴細胞巢或漿細胞巢周圍存在特征性纖維化，IgG4陽性漿細胞浸潤10～100個/ HP不等。

2.5治療與隨訪結果 19例患者中單用糖皮質激素治療8例(42.11%)，聯合糖皮質激素及免疫抑制劑環磷酰胺或氨甲蝶呤治療4例(21.05%)，誤診4例(21.05%)；出院后確診3例(15.79%)。7例患者失訪。剩余12例患者根據影像學、實驗室檢查及癥狀體征評估療效，其中2例患者療效不理想(16.67%)，病情控制后復發，血清 IgG4水平先降低后升高；CT檢查結果顯示病灶先減少后增多，1例單用醋酸潑尼松患者病情緩解后維持小劑量醋酸潑尼松治療2個月后復發，另外1例單用醋酸潑尼松患者病情緩解13個月后復發，見圖1；10例(83.33%)患者病情好轉，血清IgG與IgG4水平均有不同程度降低，影像學顯示病灶吸收。合并肺結核患者同時采用抗癆和糖皮質激素治療，病情改善。

圖1 2例復發患者血清IgG4隨訪結果

3 討 論

目前缺乏針對IgG4-RD的流行病學數據，部分原因是對該病的識別還在不斷深入，該病臨床表現不特異，常易誤診、漏診。目前國內外關于IgG4-RD大樣本臨床研究較少，多限于胰腺、唾液腺和膽管等常見受累器官，累及肺部的文獻多為病例報道，系統性回顧IgG4-RLD患者臨床特征的研究少見。

WANG等[10]對138例IgG4-RLD患者進行系統評價后發現，IgG4-RLD患者男女比例為2∶1，吸煙人數與不吸煙人數幾乎相等，且少有粉塵暴露史患者，呼吸道過敏史和呼吸道癥狀均不是該疾病的特有癥狀，肺外器官受累以分泌腺最常見，在診斷為IgG4-RLD之前或之后，大約有10%的患者發現了癌癥。本組19例患者中5例(26.32%)有吸煙史，肺外器官受累主要為淋巴結，同時1例患者為食管癌根治術后復發，1例患者確診為IgG4-RLD后發現合并有肺部惡性腫瘤。IgG4-RLD的臨床表現不特異，患者既可表現為咳嗽咳痰、咯血、氣促、呼吸困難等呼吸道相關癥狀，也可能因為關節疼痛、腹痛、雙下肢水腫、頸部腫塊等呼吸道外相關癥狀就診，且就診科室分布廣泛，呼吸內科及風濕免疫科就診的患者分別僅占36.84%、15.79%，因此，極易誤診、漏診。本研究中有4例誤診，其中2例因肺部占位而行手術治療，1例誤診為肺結核，1例誤診為真菌感染，4例患者因胸痛、咳嗽咳痰、氣促等相關癥狀就診，早期均未進行血清IgG4水平檢測，病理活檢提示為IgG4-RLD，后期檢測IgG4水平分別為3.34、2.36、10.40、2.33 g/L。若早期進行血清IgG4水平檢測，則可避免手術、抗結核、抗真菌等過度治療，直接進行激素治療，進一步減少患者心理負擔及醫療浪費，避免受累器官發生不可逆的纖維化改變。因此，對于肺部占位、肺炎患者應常規篩查血清IgG4水平，加強相關患者血清IgG4水平檢測，對于IgG4-RLD的早發現、早治療有重要意義。

IgG4-RLD可合并多器官或組織受累，合并其他疾病時，更難診斷。本研究中肺外受累器官包括淋巴結、腮腺、腎臟、頜下腺、骨髓、眼、皮膚、胰腺等，其中受累最多的肺外器官為淋巴結，且患者合并有肺結核、糖尿病、真菌感染、丙型肝炎病毒感染、慢性腎病、肺部惡性腫瘤等疾病，臨床表現復雜多變。PATEL等[11]等研究發現，13%的自身免疫性胰腺炎患者伴有IgG4-RLD ，肺外受累通常先于肺部疾病發生，與其他器官的病理檢查結果比較，IgG4-RLD患者肺部病理每高倍鏡視野的漿細胞更少，“席紋狀”纖維化和閉塞性靜脈炎少見，閉塞性動脈炎常見。INOUE等[12]報道了1例IgG4-RLD合并肺癌的患者，影像學檢查IgG4-RLD和肺癌難以區分，通過血清IgG4水平檢測及病理結果確診，提示IgG4-RLD和肺癌可能共存，且IgG4-RLD累及肺實質和肺門淋巴結時可導致肺癌過度分期，進一步導致該病診斷困難。因此，IgG4-RLD確診需要結合實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查結果以排除臨床癥狀和體征相似的其他疾病，同時，IgG4是診斷標準中唯一的實驗室檢測指標，應加強其在篩查、診斷及治療監測中的作用。

有研究報道，84.00%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高[10]。本研究患者血清IgG4水平均高于正常值，根據隨訪結果，血清IgG4水平隨病情控制下降，其對于診斷和監測病情變化具有重要意義。張盼盼等[13]對346例IgG4-RD患者的臨床特點分析結果顯示，89.50%的患者IgE水平升高，13.40%的患者低滴度ANA陽性，19.90%的患者補體C3水平下降，20.30%的患者補體C4水平下降。本研究中25.00%的IgG4-RLD患者出現補體C3、C4水平降低，31.58%的患者ANA檢測為陽性，結果與其基本一致。同時，61.11%的IgG4-RLD患者血清IgE水平升高，44.44%的患者嗜酸性粒細胞數增多。由此可以看出，嗜酸性粒細胞數和血清IgE、補體檢測等相關實驗室指標均可作為IgG4-RLD輔助診斷指標。根據放射學特征，可將肺部病變分為4個亞型：(1)實性結節型，表現為孤立性結節狀腫塊；(2)圓形磨玻璃影型，類似于支氣管肺泡癌；(3)肺泡間質型，表現為蜂窩狀、支氣管擴張和彌漫性圓形磨玻璃樣陰影；(4)支氣管血管型，表現為支氣管血管束和小葉間隔增厚[14]。本研究患者主要是實性結節型(78.95%)，同時大部分累及縱隔或肺門淋巴結。IgG4-RLD的肺部影像學特征不典型，特別是實性結節型病變表現為孤立性結節狀腫塊，容易被誤診為肺部惡性腫瘤，需要注意監測患者的血清IgG4和IgG水平，及時進行肺穿刺活檢以便確診。

IgG4-RLD的主要治療方法與糖皮質激素治療的IgG4-RD相似，大多數患者在2周內反應良好。口服醋酸潑尼松通常劑量為0.6～1.0 mg /(kg·d)，持續2～4周，每2～4周逐漸減少并維持為2.5～5.0 mg/d的劑量，然后停藥3年，但有些患者可能無法完全好轉并且可能復發。對于類固醇難治性患者，可以考慮使用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和環孢霉素。抗CD20抗體是難治性病例治療的合理選擇[2]。本研究單用糖皮質激素治療患者75.00%有效，聯合免疫抑制劑治療患者全部有效，2例IgG4-RLD患者單用糖皮質激素治療療效不佳，病情控制后復發，1例為56歲女性，合并有腎臟受累，食管癌術后復發，1例為70歲老年女性，合并有腎臟受累、竇性心動過緩、混合型高脂血癥等基礎疾病。2例患者年齡均較大，且合并腫瘤、心血管疾病，病情較重，對于糖皮質激素已發生耐受可能是其復發的原因，后期可考慮聯合免疫抑制劑治療。

綜上所述，IgG4-RLD臨床表現不特異，肺部影像學特征不典型，易誤診、漏診，確診需要借助實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查結果等進行綜合判斷。血清IgG4是IgG4-RLD輔助診斷和療效評估中有效、快速的實驗室指標，其具有成本低、易隨訪、簡便且經濟有效、患者更易配合等優點，對于肺部占位、肺炎的患者應常規篩查血清IgG4水平，避免IgG4-RLD患者后期出現不可逆的纖維化損傷。