重度妊娠期高血壓對(duì)胎兒聽力及智能發(fā)育的影響

郭麗芳魏日富劉平朱忠壽繆韻儀林碧芳蔡燦輝*

1寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院婦產(chǎn)科（寧德 352100）

2寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科寧德市耳鼻咽喉科研究所（寧德 352100）

HDP是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，主要包括妊娠期高血壓、慢性高血壓、重度子癇前期及子癇前期合并慢性高血壓等。目前HDP發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，全球發(fā)病率約為5～12%，臨床表現(xiàn)主要為連續(xù)異質(zhì)、不穩(wěn)定性和多器官系統(tǒng)功能受影響[1]。HDP對(duì)母嬰危害大，會(huì)增加患者顱內(nèi)出血、胎盤早剝、胎兒發(fā)育遲緩等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因[2]。HDP還是一種動(dòng)態(tài)、病情可持續(xù)性進(jìn)展的疾病，約1/4的慢性高血壓和1/3的妊娠期高血壓可進(jìn)展成重度HDP或子癇前期[3,4]。而重度HDP會(huì)嚴(yán)重影響胎盤功能（胎盤功能不全），導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、急、慢性缺血缺氧、早產(chǎn)甚至死亡等并發(fā)癥，出生存活的新生兒，其聽覺器官和神經(jīng)系統(tǒng)功能容易受到損害，從而出現(xiàn)聽力損失[5,6]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)HDP的研究多集中在發(fā)病機(jī)制和治療方案，而HDP對(duì)嬰幼兒聽力及智能發(fā)育的影響則少有研究報(bào)道。本研究選取母親患有HDP和不患有HDP的新生兒進(jìn)行聽力學(xué)和神經(jīng)行為發(fā)育的分析，旨在探討重度HDP對(duì)新生兒聽力及智能發(fā)育的影響，為重度HDP患兒的聽力和智能發(fā)育監(jiān)測(cè)及隨訪提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月～2018年12月我院新生兒聽力篩查與診斷中心進(jìn)行聽力學(xué)檢查的552例（1104耳）母親有HDP的患兒作為實(shí)驗(yàn)組。根據(jù)HDP的嚴(yán)重程度分為輕度組和重度組，再根據(jù)國(guó)家《早產(chǎn)兒保健工作規(guī)范》內(nèi)容[7]進(jìn)一步劃分為足月組（胎齡≥37周）、低危組（34周≤胎齡＜37周）和高危組（28周≤胎齡＜34周）。在輕度HDP中，足月組108例，平均胎齡（38.9±1.4）周；低危組89例，平均胎齡（35.9±2.5）周；高危組83例，平均胎齡（33.0±2.4）周。在重度HDP中，足月組121例，平均胎齡（38.8±1.6）周；低危組78例，平均胎齡（35.7±2.7）周；高危組73例，平均胎齡（32.8±2.3）周。同時(shí)，隨機(jī)選取同期出生的300例母親無(wú)HDP的新生兒形成對(duì)照組，按以上同樣方法分組，足月組100例，平均胎齡（39.1±1.7）周；低危組100例，平均胎齡（35.9±2.5）周；高危組100例，平均胎齡（33.1±2.6）周。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組胎齡分別經(jīng)t值檢驗(yàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明具有可比性。實(shí)驗(yàn)組除母親重度HDP外，妊娠期無(wú)其他影響胎兒聽力的高危因素；對(duì)照組為母親無(wú)HDP足月兒和母親無(wú)HDP自發(fā)性早產(chǎn)兒，母親妊娠期亦無(wú)其他影響新生兒聽力的高危因素；所有受試者均無(wú)家族耳聾遺傳史、先天性外耳畸形及與耳聾相關(guān)的綜合性疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照謝辛主編的第八版婦產(chǎn)科學(xué)，將HDP分為輕度和重度[8]，由產(chǎn)科進(jìn)行診斷。

1.3 測(cè)試儀器與方法

1.3.1 聽力篩查

由產(chǎn)科聽力篩查室專責(zé)人員負(fù)責(zé)完成，于出院前（2～32d）接受篩查型DPOAE（丹麥Madsen AccuScreen）和AABR（丹麥Madsen AccuScreen）聯(lián)合初篩，兩項(xiàng)均通過者方認(rèn)為篩查通過，有任何一項(xiàng)未通過者則記錄篩查未通過。

1.3.2 聽力診斷

在新生兒聽力篩查與診斷中心完成。所有受試者（除初篩通過無(wú)HDP的足月兒）按矯正月齡后均于3個(gè)月和6個(gè)月行全面聽力學(xué)診斷與干預(yù)。主要技術(shù)有診斷型DPOAE、聲導(dǎo)抗（含1000Hz探測(cè)音）和ABR等。“組合測(cè)試，交叉驗(yàn)證”原則，在排除中耳傳導(dǎo)性聽力損失成分或校正后，最終以AC-ABR（傳導(dǎo)性以BC-ABR）的V波反應(yīng)閾值來(lái)評(píng)定嬰幼兒聽力損失情況，閾值35 dB nHL及以上為異常[10]。

1.3.3 丹佛發(fā)育篩查測(cè)試

由兒保科專職人員完成，使用國(guó)內(nèi)漢化的標(biāo)準(zhǔn)DDST，對(duì)0～3歲入組的所有受試者進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估和隨訪。DDST由四個(gè)能區(qū)，共104個(gè)項(xiàng)目組成，是一種簡(jiǎn)單、便捷和經(jīng)濟(jì)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化篩查方法，目前在國(guó)內(nèi)外各大醫(yī)院廣泛應(yīng)用，適用0～6周歲兒童[11]。本研究最終369例HDP患兒和186例對(duì)照組兒童參與了DDST，測(cè)試結(jié)果以正常、異常和可疑記錄，異常和可疑記錄為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件將各組的聽力篩查、診斷及DDST等結(jié)果兩兩進(jìn)行卡方檢驗(yàn)（c2）和Bonferroni法校正，P＜0.05，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同程度的HDP對(duì)不同胎齡患兒聽力的影響

重度HDP的各組患兒在出生后2～32天、3個(gè)月和6個(gè)月的聽力損失率均高于同期無(wú)HDP組和輕度HDP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而輕度HDP組與無(wú)HDP組之間則無(wú)顯著差異（表1）。

2.2 重度HDP患兒出生后不同檢測(cè)時(shí)間聽力對(duì)比

重度HDP患兒出生后2～32天、3個(gè)月和6個(gè)月三個(gè)不同時(shí)期聽力損失縱向?qū)Ρ龋鹤阍聝骸⒌臀杭案呶壕酗@著差異（c2=38.41，27.26和26.17，P均＜0.05）（表2）。

2.3 不同程度的HDP對(duì)不同胎齡患兒嬰幼兒期智能發(fā)育的影響

在足月兒智能發(fā)育隨訪中，各組HDP的異常及可疑率無(wú)明顯差異（P均＞0.05）；在低危兒智能發(fā)育隨訪中，重度HDP的異常及可疑率顯著高于輕度HDP和無(wú)HDP（c2=5.63和6.31，P均＜0.05），而輕度HDP和無(wú)HDP之間則無(wú)顯著差異（P＞0.05）；在高危兒智能發(fā)育隨訪中，重度HDP的異常及可疑率顯著高于輕度HDP和無(wú)HDP（c2=5.29和6.30，P均＜0.05），而輕度HDP和無(wú)HDP之間則無(wú)顯著差異（P＞0.05）（表3）。

2.4 重度HDP患兒聽力損失和智能發(fā)育的關(guān)系

在272例重度HDP患兒中，共188例患兒參與了智能發(fā)育隨訪，其中聽力損失者21例（36耳），聽力正常者167例（334耳）。有聽力損失患兒的智能發(fā)育異常及可疑率顯著高于聽力正常者（c2=6.30，P＜0.05）（表4）。

表1 不同程度HDP的不同胎齡患兒在不同時(shí)期聽力結(jié)果的對(duì)比（耳，%）Table 1 Comparison of hearing on infants with different gestational ages and with different degrees of HDP in different periods(ears,%)

3 討論

聽力損失為新生兒常見出生缺陷之一，發(fā)病率（0.1～0.3%）已遠(yuǎn)高于苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能低下[12]，而對(duì)于早產(chǎn)等高危因素人群可高達(dá)2～4%[13]。嬰幼兒期是聽覺言語(yǔ)發(fā)展的重要時(shí)期（尤其3.5周歲/歲前），若此時(shí)發(fā)生聽力損失，將會(huì)嚴(yán)重影響語(yǔ)言和智力的生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致社交技能缺陷，因此，定期對(duì)嬰幼兒聽力及智能發(fā)育監(jiān)測(cè)和隨訪有著不容低估的意義[14]。HDP為妊娠期特有疾病，也是妊娠期常見疾病。研究發(fā)現(xiàn)，由于HDP會(huì)造成母體全身小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致流經(jīng)胎盤的血液濃度和血容量減少（減少量可高達(dá)1/2），胎盤的血流灌注明顯減少，妨礙了母體與胎兒之間的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，同時(shí)胎盤釋放毒性因子，誘導(dǎo)大量滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致胎兒急、慢性缺血缺氧、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)障礙甚至窒息、死亡等并發(fā)癥，尤其重度HDP，多由早期輕度逐步進(jìn)展而來(lái)，最后還可能發(fā)展成子癇，嚴(yán)重威脅母嬰的生命健康，也易娩出高危因素的圍產(chǎn)兒[6,15]。楊燕燕等[16]認(rèn)為HDP是聽力損傷的高危因素，血壓程度越高，聽力損失率越高。此外，HDP還可對(duì)圍產(chǎn)兒的神經(jīng)行為（智能）發(fā)育產(chǎn)生影響[17]。

本研究重度HDP各組患兒在出生后2～32天、3個(gè)月和6個(gè)月的聽力異常率均分別明顯高于同期輕度HDP組和無(wú)HDP組，而后兩者之間無(wú)差異，這提示輕度HDP對(duì)聽力影響有限，但重度HDP則會(huì)對(duì)聽力造成顯著影響,與國(guó)內(nèi)的相關(guān)報(bào)道一致[16]。原因可能為：HDP（尤其重度）容易導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)缺血缺氧、生長(zhǎng)受限及早產(chǎn)等危害，如果胎兒宮內(nèi)出現(xiàn)缺氧和營(yíng)養(yǎng)不良，會(huì)嚴(yán)重影響其神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育，損害神經(jīng)傳導(dǎo)功能，這種損害既可以是暫時(shí)的，也可以是永久性不可逆的[18]。對(duì)于輕度HDP者，這種損害程度較輕，多數(shù)是暫時(shí)、可逆，但對(duì)重度HDP者而言，多由早期輕度逐步進(jìn)展而來(lái)，病程時(shí)間持續(xù)較長(zhǎng)，且程度較重，因而容易造成永久性聽力損傷[19]。

表2 重度HDP患兒出生后不同檢測(cè)時(shí)間聽力損失對(duì)比（耳，%）Table 2 Comparison of hearing loss at different testing time after birth of infants with severe HDP(ears,%)

表3 不同程度HDP的不同胎齡患兒嬰幼兒期智能發(fā)育隨訪結(jié)果對(duì)比（例，%）Table 3 Comparison of intelligent development of different gestational ages infants with different degrees of HDP(cases,%)

表4 重度HDP患兒聽力與智能發(fā)育的結(jié)果對(duì)比（例，%）Table 4 Comparison of the hearing and intelligence development in infants with severe HDP(cases,%)

將重度HDP各組患兒出生后2～32天、3個(gè)月和6個(gè)月的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行縱向?qū)Ρ龋鹘M均有顯著差異，說(shuō)明各組患兒嬰幼兒期聽力變化明顯。對(duì)于重度HDP足月兒聽力的影響，竇曉寧等[20]認(rèn)為HDP容易導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)慢性缺氧，且聽神經(jīng)對(duì)缺血缺氧較聽覺中樞和耳蝸更為敏感。隨著月齡增大，受損的聽覺功能可通過發(fā)育代償進(jìn)行改善甚至恢復(fù)正常，故而表現(xiàn)出早期聽力檢測(cè)異常，而到后期復(fù)查時(shí)部分患兒聽力改善甚至正常。而對(duì)于早產(chǎn)低、高危兒，由于其各組織器官發(fā)育不成熟，因而早期聽力異常率高，且胎齡越小，早期聽力異常率越高[21]。此外，陳學(xué)珍等[22]認(rèn)為早期聽力異常率高并不僅僅受早產(chǎn)因素的影響，早產(chǎn)兒往往容易合并其他一種或多種聽覺損害高危因素，這些因素交叉重疊會(huì)增加聽力損失風(fēng)險(xiǎn)，故而早期聽力檢測(cè)異常率高。但是在出生后的1年內(nèi)，尤其前6個(gè)月，早產(chǎn)兒各組織器官可出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，隨著聽覺神經(jīng)系統(tǒng)逐漸發(fā)育，受損的聽力會(huì)逐漸改善，部分還出現(xiàn)正常化的趨勢(shì)[23]，因而后期聽力檢測(cè)異常率下降。

DDST可較好地動(dòng)態(tài)評(píng)估0～3歲兒童的神經(jīng)、言語(yǔ)、智力等發(fā)育情況，而對(duì)3周歲以上兒童，有學(xué)者反應(yīng)該量表評(píng)價(jià)內(nèi)容跨度較大且粗糙，因而對(duì)結(jié)果的可信度提出質(zhì)疑[24]，因此，本研究?jī)H進(jìn)行嬰幼兒期的隨訪。結(jié)果顯示：足月兒的各組HDP患兒智能發(fā)育異常及可疑率無(wú)顯著差異；但在低、高危兒中，重度HDP的異常及可疑率則顯著高于輕度HDP和無(wú)HDP組，而后兩者之間無(wú)顯著差異。這表明不同程度的HDP對(duì)足月兒、輕度HDP對(duì)早產(chǎn)兒的智能發(fā)育影響有限，但重度HDP對(duì)早產(chǎn)兒則影響較大。原因可能為：相比足月兒，早產(chǎn)兒過早脫離母體，在宮內(nèi)時(shí)間不足，錯(cuò)過了大腦發(fā)育黃金時(shí)期（妊娠晚期），從而導(dǎo)致大腦生理成熟度明顯低于足月兒[25]。另外，早產(chǎn)兒出生后面臨更多更復(fù)雜的疾病因素，如營(yíng)養(yǎng)缺乏和缺血缺氧等，這些因素交錯(cuò)重疊更加容易引起腦損傷，最終影響其神經(jīng)行為發(fā)育[26]。

在本次研究中，存在聽力損失的重度HDP患兒的智能發(fā)育異常及可疑率高于同類聽力正常者，這提示除重度HDP影響智能發(fā)育外，聽力損失可能是影響智能發(fā)育的另一因素。大量研究表明，聽力損失會(huì)導(dǎo)致嬰幼兒語(yǔ)言發(fā)育遲緩、障礙及行為問題，甚至影響情感、心理、認(rèn)知和社會(huì)交往等能力發(fā)展[14,27,28]。本研究采用DDST評(píng)價(jià)智能發(fā)育，里面四大能區(qū)中的兩個(gè)能區(qū)（言語(yǔ)和個(gè)人-社交）與聽力關(guān)系密切。因此，筆者推測(cè)聽力損失可能通過影響言語(yǔ)和個(gè)人-社交而導(dǎo)致智能發(fā)育異常。由于本研究樣本量偏小，未能對(duì)胎齡進(jìn)一步細(xì)分，以排除胎齡因素對(duì)結(jié)果帶來(lái)的影響，另外對(duì)聽力隨訪只到6個(gè)月，而對(duì)智能發(fā)育隨訪則到3周歲，這也可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏差，為本次研究的不足和遺憾，因而聽力損失和智能發(fā)育之間關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究、探討。此外，HDP的持續(xù)時(shí)間與聽力損害及智能發(fā)育也可能存在一定的關(guān)系，則不在本次研究范圍之內(nèi)。

綜上，重度HDP是聽力損失和智能發(fā)育異常的高危因素，尤其早產(chǎn)兒，應(yīng)加強(qiáng)此類患兒的聽力篩查及隨訪，盡早發(fā)現(xiàn)、診斷和干預(yù)。