藥物臨床試驗監管新政要點解析*

潘曉艷，倫新強，凌 峰

（1. 廣西科技大學第一附屬醫院藥學部，廣西 柳州 545002； 2. 廣西科技大學經濟與管理學院，廣西 柳州 545006）

藥物臨床試驗是指以藥品上市注冊為目的或依據藥品監督管理的要求，為確定藥物的安全性與有效性而在人體開展的藥物研究［1］，是新藥研制的關鍵步驟。我國藥物臨床試驗實行準入管理制度，對臨床試驗的批準權和管理權進行集中控制。藥物臨床試驗項目需獲得國家藥品監督管理局的審批，且必須在獲得其認定的藥物臨床試驗機構和專業資格醫療單位進行［2］，這一監管體系為我國臨床試驗健康有序開展發揮了重要作用。隨著全球制藥工業的迅猛發展，我國龐大的病患基數、低廉的臨床試驗費用、快速增長的醫藥市場吸引了大量國際制藥公司和合同研究組織（CRO）進入并開展藥物臨床試驗合作項目。藥品注冊申請積壓、新藥創制能力薄弱、監管體系能力相對滯后等問題逐漸凸顯，特別是2017年6月我國加入人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）后，藥物臨床試驗監管體系與國際接軌的呼聲越來越高。2018年6月，我國成為ICH 管理委員會成員，這意味著我國藥品從注冊到監管直至研發的整個體系都必須逐步轉化和實施ICH 技術指南［3］，才能在ICH 各項活動中發揮更加積極的作用［4］。為加快我國臨床研究國際化進程，實現國際藥物監管系統的統一，藥物臨床試驗管理體系亟需重塑，制度改革勢在必行。

2019年8月26日，第十三屆全國人民代表大會常務委員會修訂并通過《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》），于2019年12月1日起開始實施，其中第十九條明確規定:“藥物臨床試驗機構實行備案管理；開展藥物臨床試驗，應當按照規定如實報批；國務院藥品監督管理部門應當自受理臨床試驗申請之日起六十個工作日內決定是否同意并通知臨床試驗申辦者，逾期未通知的，視為同意?！保?］2018年7月17日，原國家市場監督管理總局發布《藥物臨床試驗質量管理規范（修訂案征求意見稿）》，依據國際規范對倫理委員會、臨床試驗各方職責條款進行了完善。2020年4月23日，國家藥品監督管理局聯合國家衛生健康委員會發布新版《藥物臨床試驗質量管理規范》（以下簡稱新版GCP），并于2020年7月1日起施行。我國臨床試驗監管體系迎來重大改革，藥物臨床試驗機構由認定制改為備案制，藥物臨床試驗項目由審批制改為到期默示許可制。

1 政策修訂概況

1.1 修訂理念

1.1.1 鞏固改革成果

結合監管工作實踐，總結近年來系列藥品審評審批制度改革措施，將《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44 號）、《中共中央辦公廳國務院辦公廳印發＜關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見＞》（簡稱《創新意見》），以及臨床試驗自查核查等改革取得的成果吸收、固化。國發〔2015〕44 號文件提出:推進仿制藥質量一致性評價；改進藥品臨床試驗審批；嚴肅查處注冊申報弄虛作假行為。同時，建立藥物臨床試驗數據自查核查工作制度，對發現的問題嚴肅處理，直接促成出臺《最高人民法院最高人民檢察院關于辦理藥品、醫療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》（法釋〔2017〕15 號），規定藥品、醫療器械注冊材料造假行為入刑。一套政策“組合拳”下來，至2017年6月底，已基本消除藥品注冊申請積壓，藥品審評審批改革成效初顯。隨著與ICH 等國際化組織交流的深入，我國審評審批制度改革持續推進?！秳撔乱庖姟芬幎?臨床試驗機構實行備案管理，臨床試驗審批程序進一步優化，建立完善注冊申請人與審評機構的溝通交流機制。我國審評審批制度的技術支撐體系漸趨完善，溝通交流、優先評審、信息公開的審評工作機制有章可循，審評隊伍專業能力增強，藥品審評標準、質量和效率得到了很大提高。

1.1.2 落實“放管服”要求

“放管服”是“簡政放權、放管結合、優化服務”的簡稱?！胺拧奔粗醒胝路判姓?，降低準入門檻；“管”即政府職能部門要勇于創新，在新體制下敢于使用新技術履行監管職能，促進行業公平競爭；“服”即轉變監管理念和職能，減少行政審批和對市場的干預行為，降低行政運行成本，為市場主體提高活力營造便利環境。按照這一要求，此次政策修訂減少審批，增加備案和報告事項；實行基于風險的審評審查模式，強化事中、事后監管；為提高效能，減少對同一機構、同一項目的重復檢查，注重事后監管，以及不能按要求完成相應工作的處理措施。從制度設計上鼓勵創新，減少低水平重復。

1.1.3 與國際標準接軌，打破認證壁壘

由于藥物臨床試驗審批流程煩瑣，期限過長，我國在相當長一段時間里都被阻擋在全球化新藥研究的大門之外，國內患者也無法享受到藥物研發的優秀成果。隨著與國際的頻繁交流，特別是加入ICH 后，為爭奪更多話語權，我國臨床試驗管理改革迫在眉睫。目前，國內部分研究機構的硬件建設完全不比歐美發達國家差，研究人員素質高，加之法規建設、審批程序、檢查標準等方面消除體制限制，優化審批程序，相信會吸引越來越多的跨國多中心臨床試驗機構到我國開展臨床試驗。屆時，我國藥物臨床研究水平將得到提升，患者也將更快地享受到新藥研發的成果。

1.2 修訂要點

1.2.1 降低了審批認證門檻

臨床試驗的開放度發生了巨大變化。臨床試驗機構實行備案管理，并允許醫藥高等院校及社會力量申請備案成為試驗機構，鼓勵更多的研究機構投入到我國藥品創新研發行業，可有效緩解目前臨床試驗機構緊缺的局面。藥物臨床試驗默示許可，一方面解決了審批進度問題，申辦者對60 個工作日期限有明確預期，有利于臨床試驗進入良性循環，提高創新型企業研制新藥效率；另一方面，溝通交流會議更有利于監管部門和申辦者之間深度溝通，使審批制度更透明，更有利于醫藥市場健康發展。

1.2.2 強化了倫理委員會職責

新版GCP 中新增第三章倫理委員會，增加了倫理委員會要求研究者立即報告事由和其有權暫停、終止未按相關要求實施或者受試者出現非預期嚴重損害的臨床試驗。需注意的是，新版GCP 還明確:倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全，特別應當關注弱勢受試者，增加了審查受試者是否存在被脅迫、利誘等不正當影響的情況［6］。表明當受試者權益受到損害時，倫理委員會若未盡保護職責，可能會被追責。

1.2.3 對申辦者提出了更高要求

與2003年版GCP 相比，新版GCP 中申辦者條款由原來的13 條增至29 條，原來受試者權益保障的部分內容，監查員的職責、質量保證和數據管理與統計分析的絕大部分內容全部并入了“申辦者”章節；研究者不再參與臨床試驗方案的制訂，而是由申辦者提供；申辦者成為不良事件監控和報告主體；臨床試驗相關問題的管理職責將全部由申辦者承擔。這一改革明確了申辦者的責任，極大增強了申辦者對藥物臨床試驗的參與度，完善了申辦者對藥物臨床試驗的監查和稽查制度，避免出現責任推諉的局面。

1.2.4 加大了違法懲處力度

對違法行為視情節輕重制定一系列處罰措施，提高罰款額度，新增5年禁業限制，同時追責相關責任人，情節嚴重者甚至終身禁業。處罰力度前所未有，旗幟鮮明地保持了對犯罪行為的高壓態勢，重點加大了對主觀故意違法行為的懲處力度。

2 修訂要點解析

2.1 抓住機遇

2.1.1 加快臨床試驗機構建設，培養研究人員科研創新思維

我國已在藥物臨床試驗監管領域出臺了頂層設計，臨床試驗機構發展迎來了歷史性機遇。部分醫院在臨床試驗機構的基礎上建立臨床研究中心，在規范臨床試驗的同時可將GCP 理念運用到臨床研究中。參與國際高端臨床試驗過程時，臨床試驗研究者可接觸到最新的國際藥物研發動態，啟發科研選題思路，提高臨床科研效率［7］。

2.1.2 促進我國藥品尤其是中藥的創新發展

我國傳統醫藥—— 中藥的創新將迎來歷史機遇，我國作為中醫藥的發源地，不但有豐富的藥材資源，而且有廣闊、穩定的消費群，更具備完整的中醫藥理論體系，因其臨床思維模式具有濃厚的中國文化底蘊，是我國醫藥行業最有望走向世界的產業［8］。我國在制訂符合中醫藥科學規范和傳承要求的監管原則和方式方法上，將獲取更多國際標準制訂的話語權。屆時，國內國際市場對中藥治療的需求將急劇增加，為中藥的創新發展提供廣闊的市場空間。

2.1.3 推動倫理建設

倫理規范作為有別于科學話語的另一套理論構建，一直是中西方科學技術交流中的權益利害與話語爭奪中心。作為藥物臨床試驗開展過程中的關注點，雖已引起了重視，但并未達到符合國際規范的水平［9］。自2015年推進改革以來，《創新意見》《藥品管理法》均要求倫理委員會應審查方案，即在無相關臨床安全性數據的前提下，對藥物方案設計的科學性和倫理方面進行更嚴格的審查，以確保受試者的安全［10］。這對倫理委員會的審查能力提出了更高要求，也將成為今后監管部門的稽查重點。我國部分地區建立了較為成熟的倫理審查體系，如四川成立了中醫藥區域倫理審查委員會、北京成立了北京大學生物醫學倫理委員會、武漢成立了華中科技大學藥物臨床試驗倫理委員會等。

2.1.4 推動各地區各專業藥物臨床試驗機構均衡發展

目前，我國藥物臨床試驗機構發展極不均衡，截至2018年7月18日，僅有716 家藥物臨床試驗機構［11］，其中大部分集中在東部地區，地域差異明顯，與人口分布、經濟發展水平和醫療衛生資源呈正相關分布。中西部地區地處偏遠，經濟相對落后，天然藥物資源豐富，是藏藥、蒙藥、維藥、壯藥、苗藥等民族藥集中地，具有極大的開發潛力。在國家鼓勵藥物創新，允許社會力量投資設立臨床試驗機構的政策引導下，利用中西部民族醫藥研發的優勢，讓更多可開展民族藥物臨床試驗的機構參與其中，將推動我國藥物臨床試驗機構均衡發展，進一步整合資源。

2.2 迎接挑戰

2.2.1 適應新政策下的新要求

新政策簡化了臨床試驗機構和項目的準入監管流程，更加強調對臨床試驗項目質量的全過程監管，體現了“寬進嚴出”的國際監管理念?！秶宜幤繁O督管理局關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50 號）中明確表示:申請人在提出新藥首次藥物臨床試驗申請前，應向藥品審評中心提出溝通交流會議申請。臨床試驗項目在得到默示許可前，申請人與監管部門其實已就試驗方案的安全性、可行性、完整性溝通過若干次，重點將放在申報前的溝通機制，若溝通無法達到預期效果，臨床試驗申請根本進行不到申請環節。

2.2.2 構建新的質量保證體系

新政策的質量監管體系對申辦者/CRO 的質量控制能力提出了更高要求，監管重點也由原來的細節管理轉換為對臨床試驗項目的質量控制上。這對臨床監查員（CRA）的業務素質是個極大的挑戰，而作為CRA 的派出方，申辦者/CRO 如何構建新的質量保證體系成為新的監控點。

2.2.3 引導申辦者合理選擇試驗機構

在打破藥物臨床試驗機構資格準入門檻后，將由申辦者自行評估試驗機構的能力和水平，評估結果是否科學合理將成為臨床試驗能否科學規范開展的關鍵。如何引導申辦者合理選擇試驗機構也是檢驗政策改革能否取得預期效果的重要一環。如果解決不好，申辦方為保證質量，對臨床試驗機構的需求仍將集中在少數大型醫院，無法緩解供需矛盾，國家實行備案制的初衷就無法實現。

3 對策及建議

3.1 細化相關法規，促進行業規范

我國藥物臨床試驗相關法規修訂后，各方職責、試驗方案的審查過程及申辦者最終責任人的角色都得到了強化，但對倫理委員會的獨立性、受試對象的保護、申辦者/CRO 的監管等方面還缺少詳細規定，建議出臺相應細則內容進行指導和補充，加強可操作性，逐步統一政策制訂者和執行者的步調，促進臨床試驗行業更加規范、有序發展。

3.2 加強藥品研制環節監管力度

建議建立國家級、省級、專家級等多層級專業檢查員隊伍。審評中心負責有因檢查，省級監管部門對行政區域內的藥物臨床試驗機構開展日常監督檢查，專家級檢查員對機構實行抽查和突擊檢查，以明確監管事權、細化監管流程、突出監管協作、強化審評與檢查檢驗工作的有機銜接，嚴厲打擊數據造假，點面結合，實現各環節全覆蓋，最大限度地利用檢查資源。

3.3 詳盡臨床試驗管理細則及申報資料要求

美國食品藥物管理局（FDA）與申辦者溝通交流的形式包括信息要求、函、正式會議、審評狀態更新等［12］。我國現行關于溝通交流會議的規定與美國正式溝通會議的相關規定［13］接近，但缺乏其他溝通交流形式，這既不利于雙方信息共享，也在一定程度上影響了申辦者了解審評進展。建議借鑒FDA 的交流模式，增加在不同時間節點使用的溝通交流形式和內容的具體條款，如在新藥申請提交前會議中，應就擬提交申請的完整內容達成共識；在中期會議后2 周內，電話通知申請人審評狀態更新，包括后期會議的日期、主要安全問題的信息等［14-15］。審評人員與申請人間的任何溝通都應有專人記載和管理［16］。及時、有效的溝通交流不僅有助于提高審評活動的效率，還有助于增加審評活動的透明度［12］，方便申辦者隨時了解項目審評進展，提高申辦者后續審評工作的配合度和審評結果的接受度。

3.4 加強對申辦者和CRO 的監管

加強事前對申辦者的教育和引導，可為事后的監督審查減輕壓力；加強事后的監督檢查，可為事前的要求提供支持和威懾［17］。在與申辦者充分溝通的基礎上，建議對申辦者/CRO 建立臨床試驗現場核查制度，將檢查結果錄入誠信記錄數據庫［18］，對信用度較低的申辦者/CRO 在檢查頻率、檢查范圍上有所側重，所有信息對社會公開，接受公眾監督。申辦者選擇CRO，或者研究者決定是否接受申辦者項目時可以查詢誠信記錄數據庫，通過市場調控手段，優勝劣汰，有效提升申辦者和CRO的規范化操作水平。

3.5 引導申辦者選擇合適的試驗機構

在國家備案系統中按試驗能力和所承接臨床試驗的類型對備案的臨床試驗機構加以分類，便于申辦者篩選；根據臨床試驗的特點和難易程度，對申辦者的項目進行分級，對于不同級別的項目公布不同的試驗指導價格，藥品監管機構做好有針對性的宣傳工作，鼓勵申辦者選擇合適的臨床試驗機構。

3.6 加強專業人才建設儲備

在醫藥類高等院校的課程設置中增加以臨床研究為主題的專業或選修課程，培養臨床研究人才，增加專業人才儲備。