特發性震顫與低銅藍蛋白血癥的相關性研究進展

舒意凱 賀 娟 包才華 劉桂英

1）內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特010110 2）內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古 呼和浩特010000

特發性震顫（essential tremor，ET）也稱原發性震顫、良性特發性震顫或家族性震顫［1］。成年人群ET的發病率約4%，可隨著患者年齡的增長而不斷增高［2］。根據發病類型可以分為家族性和散發性兩大類，且50%以上的患者均具有明確的家族史，同時ET 也是一種常染色體顯性遺傳病，患者一級親屬的患病率是正常人群的5倍［3］。既往研究認為ET是一種良性震顫性疾病，以雙上肢運動性震顫為主，頻率4～12 Hz，可伴姿勢性震顫及頭部、聲音或下頜震顫，46%的ET 患者飲酒后震顫癥狀可得到緩解［4］。隨著研究的不斷深入，越來越多的證據表明ET是一種退行性病變而非孤立性的癥狀疾病。

銅藍蛋白（ceruloplasmin，Cp）是一種肝內合成的多銅氧化酶，具有維持血中銅、鐵離子的穩態，調節機體內銅、鐵代謝的作用。此外，它還參與機體的氧化應激反應，具有抗氧化的保護作用［5］。作為血漿中重要的銅轉運蛋白，Cp 在醫學研究中應用廣泛，尤其在神經系統疾病方面，在肝豆狀核病變性（Wilson disease，WD）、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等神經系統退行性疾病的研究中已取得一定進展。在上述疾病中，可能伴隨出現銅藍蛋白水平降低（即低銅藍蛋白血癥）的現象，這可能導致體內的鐵代謝異常，進而出現腦內部分區域鐵沉積的情況，從而發生神經變性和神經系統的相關癥狀。因此，低銅藍蛋白血癥還可被視為神經系統退行性疾病的早期表現，可能參與疾病的發生，促進疾病的進展，還可能與部分患者的運動癥狀、非運動癥狀及預后情況相關［6］。所以，ET 作為神經系統退行性病變中的一類疾病，可能與銅藍蛋白及低銅藍蛋白血癥在某些方面具有一定的關聯。本文旨在探討ET 與低銅藍蛋白血癥在發病機制、基因表型、慢性應激及實驗室表現等方面的相關性，并加以闡述，明確低銅藍蛋白血癥在ET中的作用，以期將血中銅藍蛋白的水平檢測作為ET早期的觀察指標，用以判斷患者病情的嚴重程度及預后情況，適時給予積極的臨床干預，以達到改善患預后、提高患者生活質量的目的。

1 特發性震顫

1.1 致病基因有關ET致病基因的研究，早期通過連鎖分析標記了3 個較有意義的染色體區域，其中最有意義的一個是ETM1基因，也稱家族性ET1基因（FET1），位于3 號染色體長臂1 區3 帶，具有全基因組研究的意義［7］，也是第一個被發現與ET 發病相關的基因。

近些年研究發現，多巴胺受體D3 基因(Dopamine receptor D3 gene,DRD3)與ET 發生有關。該基因位于3q13.3，可能與黑質多巴胺能神經元有關［8］，高度提示ET 和PD 在基因方面的相關性。DRD3 易感變異基因位于ETM1 上，可用于研究ET患病風險。一項針對法國人群的研究發現，DRD3的Ser9Gly 多態性與ET 易感性相關，還證實了DRD3多態性與PD、遲發性運動障礙的相關性［9］。該基因還被發現具有調節星形膠質細胞和小膠質細胞的抗炎能力，對改善神經變性具有積極作用［10］。

1.2 臨床表現ET 的運動癥狀趨向于神經退行性疾病的表現，具有起病和進展隱匿的特點，其標志性特征是4～12 Hz 的運動性震顫，雙上肢受累且震顫程度不對稱，也可擴散到頭頸部、聲音、下頜和其他部位，少數患者震顫呈單側［11］。另外，部分ET 患者還可能伴姿勢性震顫（postural tremor）和意向性震顫（intention tremor）的發生［12］。

SHILL 等［13］對一項ET患者的研究發現，老年ET患者的認知功能下降較中青年明顯。已發現ET 患者有較高的抑郁、焦慮、失眠患病風險，這種情感和精神癥狀高發的情況與PD 相似。指南認為非運動癥狀可早于運動癥狀，強調了非運動性癥狀的重要性［14］。因此，ET 患者的非運動癥狀表現多樣，且隨著病程發展而加重。這既是ET 的特征，也可以為ET的早期診斷提供依據。

1.3 ET 和其他疾病之間的關聯研究發現，部分ET 患者存在其他疾病的特征性表現，這可能是ET與其他疾病發生了重疊［11］。一項針對4 個家族人群的篩查發現，3個家族中的部分成員被確診為ET，表現為＞5 a的雙側持續性姿勢震顫。而4個家族中的其他成員還存在肌張力障礙和帕金森綜合征的表現，這可能是由于ET在不同家族成員之間表型不同［15］。因此，有學者提出了“特發性震顫疊加綜合征（essential tremor plus，ET plus）”這一概念，指的是已確診為ET 的患者，除具有特征性的震顫表現外，還伴有其他的運動和非運動癥狀。因此，ET 很可能代表一類疾病家族，而不是單一的臨床癥狀，最新的共識也已將ET視為疾病家族［16］。

在ET 家族中，特發性震顫-帕金森疊加征(ETPD)在研究中備受關注。一項關于經顱黑質超聲（TCS）與ET 相關性的研究發現，15%的ET 患者TCS結果為回聲增強，在接受3 a 的隨訪后發現，部分患者已發展為ET-PD。因此，TCS 可作為早期監測ET-PD 患者體內黑質-紋狀體變性的檢查手段。TCS 回聲強度的變化可被視為ET 患者病情進展的指標［17］。

2 銅藍蛋白

Cp 是一種廣泛存在于人和動物血漿中的一種含銅α2-糖蛋白［18］，其基因位于3q23-q25［19］，具有銅鐵氧化物酶的活性，主要由肝臟產生，能結合血漿中95%以上的銅，是重要的銅轉運蛋白，可調節銅、鐵離子的穩態并防止自由基的形成［18］。現有研究表明，血漿內的Cp 水平同WD、AD、PD、遺傳性銅藍蛋白缺乏癥（aceruloplasminemia）等疾病相關［20］。

低銅藍蛋白血癥與神經系統退行性病變之間關系：低銅藍蛋白血癥是指血漿中銅藍蛋白水平降低。文獻報道，銅藍蛋白水平的降低，銅代謝的異常可出現在運動障礙疾病中［21］。Cp 在神經變性中還具有保護作用。為探究低銅藍蛋白血癥在神經系統疾病中發揮的作用，需明確Cp與鐵代謝及神經退行性病變三者之間的聯系。

鐵在人體以二價亞鐵離子的形式吸收，三價鐵離子的形式運輸并儲存［22］。亞鐵離子的氧化需要在Cp 的催化下完成。若二價鐵離子未被氧化，則會在腦內星形膠質細胞聚集，導致腦組織因鐵沉積而中毒。此時，這部分腦組織會出現明顯的氧化應激損傷。研究還發現，大多數神經退行性疾病（如WD、PD、AD）具有鐵代謝異常和氧化應激損傷的表現［23］。

因此，Cp 水平的降低會導致大腦的鐵代謝異常而產生鐵沉積，而鐵沉積會導致神經退行性變，相關文獻已證實上述觀點［24］。一項臨床研究也證實了這一觀點，該研究包括NBIA 型1［泛酸激酶相關的神經退行性變（PKAN）］和2（PLA2G6 相關的神經退行性變）兩種類型,結果發現篩查呈陽性的患者中血漿銅藍蛋白和鐵蛋白水平均異常［25］。

3 ET與低銅藍蛋白血癥的關系

3.1 發病機制ET 的發生是由腦內某些結構或核團異常所致。責任病灶是丘腦、下橄欖核和小腦等處具有起搏特性的神經元。它們通過小腦-丘腦-皮質環路構成振蕩網絡，神經元固有的震蕩活動和相互作用是產生ET 樣震顫的原因。腦干、藍斑、浦肯野細胞和多巴胺能缺乏等因素也參與震顫的發生［26-28］。一項針對24 例ET 患者的研究發現，雙側蒼白球、黑質和右齒狀核存在大量鐵沉積［29］，證實了ET的本質是神經系統退行性病變，而病變的直接基礎是鐵代謝異常所致的鐵沉積。

敲掉Cp 基因的（CpKO）小鼠實驗模型還發現，將這些小鼠腹膜內注射人類Cp后，其小腦運動不協調的癥狀得到改善，浦肯野細胞壞死和腦鐵沉積的現象減少［30］，證實低銅藍蛋白血癥與小腦傳導通路受損、鐵沉積所致的神經退行性病變相關。ET 與低銅藍蛋白血癥之間的聯系是通過腦內鐵沉積而銜接，Cp 降低導致腦內的鐵沉積，鐵在小腦和黑質的沉積導致細胞凋亡而發生震顫。在ET plus 和ETPD的患者中，這種機制也表現得十分明顯。這可能是因ET與PD在疾病的發生過程中具有部分相同的途徑，隨著疾病的發展和轉變，鐵沉積和低銅藍蛋白血癥的表現越發明顯［31-33］。因此，ET 和低銅藍蛋白血癥在發病機制上存在一定且明確的聯系。

3.2 基因表型已知銅藍蛋白基因與ETM1 基因、DRD3基因均位于3 號染色體，三者的染色體定位相同且區間相差不大，有助于在基因表型方面探究ET和低銅藍蛋白血癥之間的關系。同時，部分ET患者的不典型表現也可能是遺傳突變的結果［34］，這種基因突變可能是Cp 水平降低的使動因素［35］。雖然這一研究方向的相關報道較少，但隨著相關研究的不斷深入，相信不但能為日后的基因研究提供方向，也可以繼續探索兩種疾病的相關性。

3.3 慢性應激因素慢性應激包括創傷后應激障礙（PTSD）、慢性壓力、焦慮抑郁、氧化應激等方面，不僅是ET發生的病因，也是直接或間接的誘因。美國一項關于退伍軍人的研究發現，在連續3 a 評估后，診斷有抑郁癥患者較非抑郁癥患者更容易患上ET。這可能是因慢性應激影響體內某些受體和離子通道，或通過改變大腦的微結構［36］，肯定了ET 與慢性應激之間存在一定聯系。

銅可介導Cp 的生理功能并參與體內的氧化應激［37-38］。對鐮狀細胞病（SCD）和重型地中海貧血（TM）的研究發現，由于兩種疾病長期受到缺氧這一慢性應激因素影響，1/6 的患者存在Cp 水平降低的情況［39］，且慢性應激作為ET和低銅藍蛋白血癥的共同病因，研究也發現慢性應激患者存在腦鐵沉積，不僅與鐵代謝障礙和鐵轉運酶缺乏有關，也和Cp降低相關。因此，慢性氧化應激因素會導致Cp 降低，從而導致鐵沉積而發生ET，這也印證了兩者發病機制的相關性。

3.4 實驗室檢查一項針對71 例運動性震顫患者的研究，通過測量患者血中銅、Cp 水平，發現該兩項測量值均低于對照組，而這些患者中有確診ET 患者［40］。盡管該研究所選取的患者樣本不多，但這為ET 與低銅藍蛋白血癥之間相關性的研究提供了一項直接證據，也為兩種疾病的研究指明了方向。

4 結論與展望

雖然ET和低銅藍蛋白血癥的表現各異，但在發病機制、遺傳基因、慢性應激因素和實驗室檢查等方面可以發現兩者存在一定的關聯，希望能為日后兩者相關性的研究提供方向，隨著研究的不斷深入，相信會有兩種疾病更為相關的確切理論和實踐發現。