老年重癥肌無力診治分析

宋宣克 王林景 馮怡錕 張文強 黃壯士

1）鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州450003 2）河南中醫藥大學信息技術學院，河南 鄭州450046

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是神經-肌肉接頭處傳遞障礙的自身免疫性疾病，表現為骨骼肌的易疲勞性和肌無力，特征為晨輕暮重、休息后暫時緩解，發病率為（0.17～3.00）/10 萬［1-3］。由于重癥肌無力發病率較低及醫學發展的局限性，常不能及早確診，且重癥肌無力患者易出現骨骼肌疲勞和并發重癥肌無力危象，給患者帶來較大生理痛苦和經濟負擔，老年人尤其如此。以前認為MG是由乙酰膽堿受體（AchR）發生病變導致，其發病高峰在60歲之前，且中青年女性較多［4-5］。近年來，隨著新發現的抗體，如anti-MusK、anti-LRP4和anti-Titin等抗體能診斷原AchRb檢測難以診斷的MG，新的電生理診斷方法如雙神經刺激試驗能發現常規肌電圖不能發現的肌肉神經接頭處突觸傳遞障礙，重癥肌無力得到及早確診［6-10］。隨著人均壽命提高和生活水平的提高，老年重癥肌無力發病率有逐漸上升的趨勢［11-14］。老年人由于會出現免疫力下降且合并其他多種疾病，因此老年重癥肌無力患者比非老年重癥肌無力患者病情更復雜，確診更困難。重癥肌無力目前尚無標準的治療方案，主要根據患者病情采取個體化治療。目前臨床常用的治療方法有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、免疫球蛋白、血漿置換和手術等。老年人由于機體代謝降低，藥物代謝時間延長，導致不良反應增多或對藥物不敏感，也可能由于心肺功能下降，甚至多器官功能下降，導致不能耐受手術治療，因此老年重癥肌無力患者治療更困難。認識老年重癥肌無力的臨床特點對于更好地治療此類疾病具有重要意義。

本研究回顧性分析2014-01—2020-01 在鄭州大學第二附屬醫院接受治療的老年重癥肌無力患者的臨床資料，以進一步認識其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014-01—2020-01 在鄭州大學第二附屬醫院住院的MG 患者498 例，其中老年MG患者（起病年齡≥60歲）89例（16.9%）；男44例，女45 例，男女比率為1∶1.02；年齡60～83 歲，中位年齡65 歲；男性中位年齡64 歲，女性中位年齡67 歲。29例病人行胸腔鏡胸腺擴大切除術。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準：（1）明確的MG 病史；（2）骨骼肌疲勞符合晨輕暮重、勞累后加重、休息后減輕的特征；（3）新斯的明試驗陽性；（4）重復神經電刺激（RNS）肌電圖結果陽性或重癥肌無力抗體陽性。

1.2.2 臨床分型：根據Osserman分型分為Ⅰ型（眼肌型）、ⅡA 型（輕度全身型）、ⅡB 型（中度全身型）、Ⅲ型（重度激進型）、Ⅳ型（遲發重癥型）、Ⅴ型（肌萎縮型）。

1.3 統計學處理應用統計軟件SPSS 20.0 處理數據，計數資料采用統計描述和Pearson χ2檢驗。

2 結果

患者首次入院時Osserrnan 分型Ⅰ型21 例，Ⅱa型18 例，Ⅱb 型39 例，Ⅲ型4 例，Ⅳ型7 例。但以Ⅰ型起病者44 例，其中男24 例（54.5%），女20 例（45.5%）；以Ⅱ型起病者43例，其中男18例（41.9%），女性25 例（58.1%）；兩種起病方式中男女患者所占比例差異無統計學意義（χ2=1.401，P=0.236）。

首診被誤診17 例（19.1%）。其中以Ⅰ型起病被誤診為眼部疾病5 例，上呼吸道感染1 例，腦卒中1例；以Ⅱ型起病被誤診為賁門失遲緩癥2 例，腦血管疾病3例，頸椎病2例，帕金森疾病1例，糖尿病周圍神經病變1例，上呼吸道感染1例。其中衛生院誤診4例，縣市級醫院誤診12例，省級醫院誤診1例。

合并甲狀腺疾病14 例（15.7%），其中甲狀腺功能亢進（甲亢）2 例（14.3%），橋本甲狀腺炎1 例（7.1%），甲狀腺結節或甲狀腺囊腫13例（92.9%）。

影像學提示合并胸腺異常42 例（47.2%），其中29例進行了胸腔鏡胸腺擴大切除術。術后病理分型為胸腺萎縮5例（17.2%），胸腺囊腫2例（6.7%），支氣管源性囊腫1 例（6.7%），表皮樣囊腫1 例（6.7%）；A型胸腺瘤3例（10.3%），B2型胸腺瘤3例（10.3%），B3型胸腺瘤5例（17.2%）；B2+B3型胸腺瘤1例（6.7%），AB型胸腺瘤7例（24.1%），纖維包裹性結節，伴出血、囊性變及泡沫細胞反應1例（6.7%），其中以AB型胸腺瘤最多，7 例（24.1%），男∶女為2∶5。診療過程中并發重癥肌無力危象12 例（13.5%），其中術后并發癥中發生重癥肌無力危象1例。

3 討論

重癥肌無力是神經-肌肉接頭處傳遞障礙的自身免疫性疾病。目前MG被認為主要在60歲之前發病，但隨著人類平均壽命的延長和診斷水平的提高，使得老年MG 逐漸增加。目前老年MG 的年齡界定沒有統一的共識，有以年齡≥60歲為標準，也有以65歲為標準［15-17］。本研究遵照聯合國規定老年人標準選擇以≥60歲為界限標準。

MG 患者的性別比例在不同年齡階段不同，40歲以前以女性多見，40 歲以后男性發病率高于女性［18-20］。本研究中男性患者44 例，女性45 例，男女比例為1∶1.02，女性略多，但無明顯差別。

本研究發現，臨床表現中老年MG患者以Ⅱ型最多（64.0%），其次Ⅰ型（23.6%）；初次發病則Ⅰ型最多（49.4%），Ⅱ型次之（48.3%），說明老年MG 中Ⅰ型仍能進展為Ⅱ型，甚至其他類型，且老年MG 患者常被誤診、漏診而耽誤治療［21-23］。老年人因年齡增加可能出現皮膚松弛致眼瞼下垂、視野變小，老年MG 患者早期出現此類表現很容易被認為是生理性或眼部疾病，本研究中5例被誤診。老年人是腦血管疾病高發人群，若老年MG患者早期出現四肢無力表現很容易被認為是腦血管疾病或頸椎病，本研究中5 例被誤診，提示臨床對老年病人容易出現的上瞼下垂等眼部表現和吞咽困難、言語不清、四肢無力等表現，若相關檢查結果不足以完全解釋病情或相關癥狀有晨輕暮重和勞累后加重、休息后減輕的典型特征，一定要篩查、排除MG可能。本研究也提示縣市級醫院及以下醫療單位出現誤診多，因此縣市級醫院及以下醫療單位需加強MG業務學習。

本研究發現14.3%的老年MG 患者存在甲狀腺功能異常，92.9%的老年MG 患者合并甲狀腺結節或甲狀腺囊腫。MG患者常伴發甲狀腺異常，可能與二者之間存在免疫交叉反應有關［24-27］。這也提示在臨床工作中對老年MG患者也應完善甲狀腺相關檢查，確診后即應積極治療，尤其對圍手術期老年MG患者。

本研究中行胸腔鏡胸腺擴大切除術的患者術后病理顯示MG 合并胸腺非萎縮性異常比例較大，約82.8%，其中合并胸腺瘤的發生率為26.5%；術后病理分型以AB型胸腺瘤最多（53.8%），且女性患者AB型胸腺瘤所占的比率高于男性。一般來說，重癥肌無力患者半數以上合并胸腺增生或胸腺瘤等異常，其中合并胸腺瘤比例10%～20%［28］，本研究提示老年MG 患者合并胸腺瘤的比例更大。胸腺瘤是一種發生在胸腺上皮的潛在惡性腫瘤，依據2015年WHO組織學分型標準胸腺瘤病理分為A型、AB型、B1型、B2型、B3型。其中A型腫瘤細胞呈橢圓形或梭形，間質無淋巴細胞浸潤；B 型腫瘤細胞呈上皮樣或樹突樣，根據逐漸增加的上皮細胞/淋巴細胞比例及腫瘤上皮出現異型性的情況，將B 型又分為B1、B2 和B3 3 個亞型；AB 型兼具A 型和B 型形態。重癥肌無力病人會合并胸腺瘤，其原因有待更進一步的研究。合并胸腺瘤的MG 患者呼吸肌受累比例高于胸腺增生組MG患者，胸腺瘤是術后發生肌無力危象的獨立危險因素。重癥肌無力管理國際共識（2016）推薦未合并胸腺瘤的MG 患者僅在乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）陽性全身型MG 患兒、AChR-Ab 陰性全身型MG患者對癥及免疫治療不滿意時可考慮胸腺切除術，其他類型MG患者則建議行非手術治療；但合并胸腺瘤的MG患者則MG病情穩定后應盡快行手術治療，因隨著胸腺瘤的增大，不僅手術風險和難度增加，而且胸腺瘤有可能增大壓迫、侵犯周圍心臟和兩側肺，甚至癌變和遠處轉移。本研究行胸腔鏡胸腺擴大切除術的29例患者中1例因胸腺瘤侵犯周圍肺組織而行左肺上葉楔形切除術，術后病理提示AB 型胸腺瘤。胸腺切除術能使部分合并胸腺瘤的MG 患者臨床癥狀得到改善，但也有部分合并胸腺瘤的MG患者臨床癥狀反而加重。目前臨床上手術治療一般行視頻輔助的胸腔鏡胸腺擴大切除術（VATS），與傳統的經胸骨胸腺擴大切除術相比，臨床緩解率相似。

重癥肌無力危象（myasthenic crisis，MC）是重癥肌無力在起病或治療過程中突然出現的、嚴重威脅患者生命的并發癥，主要由于呼吸肌嚴重受累，表現呼吸無力或衰竭、低氧血癥，需氣管插管或切開、呼吸機輔助通氣。重癥肌無力危象發生率為3.0%～34.5%［29-31］，本研究老年MG 患者并發重癥肌無力危象的比例為13.5%，發生率偏高，可能與老年人心肺功能等身體功能呈衰退狀態，且合并一些慢性病導致機體免疫力下降有關，提示對于老年MG，需警惕MC可能。

老年MG 患者女性略多于男性，但無明顯差別。初次發病以Ⅰ型最多，且能進展為Ⅱ型，甚至其他類型。老年MG患者常被誤診、漏診而耽誤治療。老年MG患者也合并甲狀腺異常。老年MG合并胸腺瘤發病率高，最常見的病理分型為AB 型，且女性患者多于男性。提高對老年患者合并MG臨床特點的認識，對臨床治療具有重要意義。