腎功能亢進對替考拉寧高劑量治療方案下患者血藥谷濃度的影響

唐蓮 石璐 薛宏志 莊智偉 袁云龍 錢春霞 朱金偉 許曉文 朱亞松 劉紀松 沈奕 陸件

摘 要 目的：研究腎功能亢進（ARC）對替考拉寧高劑量給藥方案下患者血藥谷濃度的影響。方法：前瞻性收集2018年7月至2020年6月南京醫科大學附屬蘇州醫院/蘇州市立醫院重癥監護室中目標性治療使用替考拉寧高劑量方案的患者，根據矯正肌酐清除率分為ARC組和腎功能正常組。兩組患者的替考拉寧給藥方案均為負荷劑量600 mg，q12 h×3劑，維持劑量6～10 mg/kg，qd，并結合肌酐清除率及血藥谷濃度調整給藥劑量。采用高效液相色譜法測定兩組患者在替考拉寧第4劑給藥前30 min和第8～10劑給藥前30 min的血藥谷濃度，對比兩組患者替考拉寧血藥谷濃度、臨床有效率、革蘭氏陽性菌清除率及不良反應發生情況。結果：共納入56例患者，18例納入ARC組、38例納入腎功能正常組。ARC組患者較腎功能正常組患者更年輕（P<0.001），血清白蛋白水平更低（P=0.025）。ARC組患者第4劑給藥前和第8～10劑給藥前血藥谷濃度均低于腎功能正常組（P=0.034;P=0.035）。ARC組和腎功能正常組患者的第8～10劑給藥前血藥谷濃度均高于同組第4劑給藥前血藥谷濃度（P=0.003;P<0.001）。ARC組臨床有效率為77.8%、革蘭氏陽性菌清除率為76.2%，均較腎功能正常組低，但差異無統計學意義（P=0.195;P=0.223）。兩組患者均未出現肝功能損害、血細胞減少、過敏反應等情況，但腎功能正常組有1例患者的急性腎損害與替考拉寧用藥的因果關系被評定為“很可能”。結論：ARC患者更年輕、多數存在低蛋白血癥，其在替考拉寧高劑量治療方案下的血藥谷濃度較腎功能正常者顯著降低。建議對危重癥感染的ARC患者宜加大替考拉寧負荷劑量以使其血藥谷濃度快速達標。

關鍵詞 腎功能亢進;替考拉寧;高劑量;血藥谷濃度;臨床療效

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To study the effects of augmented renal clearance （ARC） on blood trough concentration of patients receiving high-dose regimen of teicoplanin. METHODS： Patients who received high-dose regimen of teicoplanin in the ICU were prospectively collected from the Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University/Suzhou Municipal Hospital during Jul. 2018-Jun. 2020. They were divided into ARC group and normal renal function group according to corrected creatinine clearance. The dosage regimen of teicoplanin in the two groups were loading dose of 600 mg， q12 h×3 doses， maintenance dose of 6-10 ? ?mg/kg， qd， and the dosage was adjusted in combination with creatinine clearance rate and blood trough concentration. The trough concentration of blood samples which were collected 30 min before the 4th and 8th-10th dosage of teicoplanin were determined by HPLC. Trough concentration， clinical efficacy， Gram-positive bacterial clearance rate and the occurrence of ADR were compared between 2 groups. RESULTS： A total of 56 patients were included and divided into ARC group （18 cases） and normal renal function group （38 cases）. ARC group had younger age （P<0.001） and lower serum albumin level （P=0.025） than normal renal function group. The trough concentrations before administration of the 4th and 8th-10th dosage in ARC group were lower than normal renal function group （P=0.034; P=0.035）. The trough concentrations in the ARC group and normal renal function group before 8th-10th dosage were all higher than 30 min before the 4th dosage （P=0.003; P<0.001）. The clinical efficacy rate and the clearance rate of Gram-positive bacteria in ARC group were 77.8% and 76.2%， which were lower than those of the normal renal function group， but there was no statistical difference （P=0.195; P=0.223）. There was no liver function damage， hemocytopenia and allergic reaction in both groups， but in the normal renal function group， the causal relationship between acute renal damage and teicoplanin was assessed as “very likely” in one patient. CONCLUSIONS： ARC patients are younger， most of them have hypoproteinemia， and the blood trough concentrations of teicoplanin in high-dose regimen are significantly lower than those of normal renal function patients. For critical ill ARC patients， it is advisable to increase the loading dose of teicoplanin to make the trough concentration reach the target concentration range quickly.

KEYWORDS ? Augmented renal clearance; Teicoplanin; High dosage; Blood trough concentration; Clinical efficacy

腎功能亢進（ARC）是危重癥患者腎功能增強的一種表現，目前定義為肌酐清除率超過130 mL/（min·1.73 m2）[1-2]。ARC增加了腎臟對藥物的清除，并對原型經腎臟排泄的抗菌藥物的血藥濃度有顯著影響，因此需考慮在ARC患者中使用更高的給藥劑量[3-4]。替考拉寧是糖肽類抗菌藥物，廣泛用于治療耐藥革蘭氏陽性菌感染，而且對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染及腸球菌感染與萬古霉素一樣有效，該藥的主要優勢為組織穿透性好、腎毒性較低[5]。替考拉寧的血藥谷濃度與臨床療效密切相關，其藥品說明書及臨床應用劑量專家共識推薦：對一般感染者，替考拉寧血藥谷濃度應達到10 mg/L以上;而對于嚴重的革蘭氏陽性菌感染者，替考拉寧的血藥谷濃度需達到15～30 mg/L[5-6]。更新后的替考拉寧說明書推薦：一般感染者，采用負荷劑量6 mg/kg，q12 h×3～5劑;而對于膿毒血癥、骨和關節感染以及感染性心內膜炎等危重癥感染、嚴重耐藥菌感染者，起始負荷劑量方案為12 mg/kg，q12 h×3～5劑[6]。腎功能狀態不同對藥物的清除速度也會有所不同，因此從理論上講ARC狀態可影響替考拉寧的血藥濃度。目前，尚未見有關ARC患者使用替考拉寧的治療藥物監測（TDM）研究，針對ARC患者的替考拉寧最優給藥方案還未知。鑒于此，本研究前瞻性地收集替考拉寧目標性抗感染治療的ARC患者和腎功能正常的患者，對其血藥濃度監測結果和臨床療效進行比較分析，為ARC患者的替考拉寧個體化用藥調整提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

（1）經臨床醫師確診為革蘭氏陽性菌引起感染者，感染性疾病包括呼吸道感染、血流感染、導管相關感染、感染性心內膜炎、中性粒細胞減少伴發熱、骨關節感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等;（2）靜脈使用替考拉寧抗感染治療者;（3）年齡≥18歲者;（4）肌酐清除率≥50 mL/（min·1.73 m2）者;（5）測定了替考拉寧第4劑和第8～10劑給藥前血藥谷濃度者。

1.1.2 排除標準

（1）使用替考拉寧后3 d內死亡者;（2）行連續性腎臟替代治療（CRRT）者;（3）替考拉寧用藥時間≤7 d者;（4）替考拉寧用藥期間數據收集不全、無法評價療效和安全性者。

1.2 研究對象

本研究前瞻性地收集2018年7月至2020年6月南京醫科大學附屬蘇州醫院/蘇州市立醫院重癥監護室中目標性治療使用替考拉寧高劑量方案的患者，按照“1.1”項下標準篩選納入符合要求的研究對象。根據患者用藥前肌酐水平，采用Cockcroft-Gault公式估算出其內生肌酐清除率[肥胖患者（體質量指數>30）按瘦體質量公式計算][7-8]，并經體表面積矯正后得到矯正肌酐清除率[內生肌酐清除率×體表面積 （m2）/1.73 m2]。矯正肌酐清除率>130 mL/（min·1.73 m2）的患者劃分入ARC組，矯正肌酐清除率為50～130 mL/（min·1.73 m2）的患者劃分入腎功能正常組。本研究已通過南京醫科大學附屬蘇州醫院/蘇州市立醫院倫理委員會批準，并與每位患者或其家屬簽訂了知情同意書。

1.3 治療方法及指標記錄

兩組患者均靜脈使用注射用替考拉寧[規格：200 mg，批準文號：國藥準字J20171006，生產商：意大利Sanofi S.p.A公司，分裝企業：賽諾菲（北京）制藥有限公司）]進行抗感染治療。兩組用藥方案相同：負荷劑量均為600 mg，q12 h×3劑;維持劑量均為6～10 mg/kg，qd[根據第4劑前血藥谷濃度是否達標（目標血藥谷濃度為10～30 mg/L）來調整維持劑量]。記錄患者一般臨床資料、臨床感染癥狀與體征、感染性診斷、感染部位、病原學檢查結果（包括替考拉寧藥敏試驗結果）、影像學檢查結果、替考拉寧給藥時間和劑量、替考拉寧血藥谷濃度數據和血液采樣時間以及用藥前后患者體溫、血常規、生化指標、炎癥指標等。

1.4 替考拉寧血藥谷濃度測定

兩組患者均于替考拉寧第4劑給藥前30 min和第8～10劑給藥前30 min取血4 mL，置于含EDTA的抗凝管中，以12 000 r/min離心10 min，取上清液，置于 -80 ℃條件下保存。采用高效液相色譜（HPLC）法測定不同時間點的替考拉寧血漿谷濃度[9]。色譜條件：色譜柱為Waters Symmetry C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為0.01 mol/L NaH2PO4溶液（pH 3.3）-乙腈（75 ∶ 25，V/V），流速為1.0 mL/min，檢測波長為240 nm，柱溫為35 ℃，進樣量為20 μL。

1.5 患者療效分析及不良反應情況觀察

從患者臨床癥狀、體征、影像學和實驗室檢查4個方面評估臨床療效，并觀察其不良反應發生情況。根據《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[10]，抗菌藥物臨床療效評價標準為：按臨床治愈和臨床無效進行評定。細菌學療效判斷標準：按病原菌清除、假定清除、假定未清除、其他進行評定，以清除和假定清除計算細菌清除率。將藥品不良反應根據因果關系判定為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級，前三者計為發生藥品不良反應。

1.6 統計學方法

采用SPSS Statistics 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料若符合正態分布，則以x±s表示，采用獨立樣本t檢驗;如不符合正態分布，則以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，采用獨立樣本秩和檢驗。計數資料以頻數和百分數表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料

本研究最終納入56例有效病例，其中ARC組18例、腎功能正常組38例。與腎功能正常組比較，ARC組患者更年輕（P<0.001），血清白蛋白水平更低（P<0.05），其余各項資料差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者一般臨床資料見表1。

2.2 患者感染部位及病原學檢查指標分布情況

兩組患者均以肺部感染為主，其他部位感染還有血流感染、腹腔感染、胰腺壞死伴感染、膽道感染等，感染部位分布在兩組患者間差異均無統計學意義（P>0.05）。ARC組患者感染性休克發生率較腎功能正常組高，但差異無統計學意義（P>0.05）。ARC組和腎功能正常組患者分別檢出21、42株革蘭氏陽性菌，其中病原學標本均以血標本和痰標本為主，其他標本還有引流液、分泌物、尿液標本。檢出菌種主要為腸球菌屬、金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。藥敏報告中替考拉寧最小抑菌濃度（MIC）分布主要為MIC≤1 mg/L，有3株（松鼠葡萄球菌1株、金黃色葡萄球菌2株）MIC=2 mg/L，2株（均為屎腸球菌）MIC=4 mg/L。ARC組和腎功能正常組患者中各有8例（44.4%）和12例（31.6%）合并革蘭氏陰性菌感染。兩組患者感染部位及病原學檢查指標分布情況見表2。

2.3 替考拉寧血藥谷濃度分布

ARC組患者第4劑給藥前和第8～10劑給藥前血藥谷濃均低于腎功能正常組[第4劑給藥前：（11.8±5.1） mg/L vs. （15.8±6.6） mg/L，t=-2.183，P=0.034;第8～10劑給藥前：（14.3±6.4） mg/L vs. （18.9±7.7） mg/L，t=-2.172，P=0.035]。另外，ARC組和腎功能正常組患者第8～10劑給藥前的血藥谷濃度均較同組第4劑給藥前高（P=0.003;P<0.001）。共有12例患者根據第4劑給藥前血藥谷濃度對替考拉寧維持劑量進行了調整，其中有8例因血藥谷濃度不達標而上調了維持劑量。ARC組患者第4劑給藥前血藥谷濃度和第8～10劑給藥前血藥谷濃度的達標率均較同時間點腎功能正常組低，但差異均無統計學意義（P=0.159;P=0.101）。兩組患者替考拉寧谷濃度見圖1。

2.4 療效評價結果

ARC組和腎功能正常組患者的替考拉寧用藥療程比較，差異無統計學意義[（11.2±4.4） d vs. （11.8±4.7） d，t=-0.677，P=0.501]。在此療程下，ARC組治愈14例、無效4例，臨床有效率為77.8%;腎功能正常組治愈35例、無效3例，臨床有效率為92.1%。兩組的臨床有效率差異無統計學意義（P=0.195）。ARC組革蘭氏陽性菌清除情況為：清除12株、假定清除4株、未清除5株，清除率為76.2%;腎功能正常組革蘭陽性菌清除情況為：清除26株、假定清除11株、未清除5株，清除率為88.1%。兩組患者革蘭氏陽性菌清除率差異無統計學意義（P=0.223）。未清除的革蘭氏陽性菌分別為金黃色葡萄球菌6株、屎腸球菌4株，其中包括替考拉寧MIC=4 mg/L的1株（屎腸球菌）和MIC=2 mg/L的1株（金黃色葡萄球菌）。

2.5 安全性評價

兩組患者在住院期間均未出現肝功能損害、血細胞減少、過敏反應等情況。但腎功能正常組有1例患者發生急性腎損害與替考拉寧用藥的因果關系被評定為“很可能”。該例患者的基本情況及處理情況如下：性別女，年齡76歲，體質量65 kg;經消化道穿孔行剖腹探查術后因腹腔感染、感染性休克予替考拉寧（600 mg，q12 h，用藥2劑;后改為600 mg，qd，用藥7 d）和亞胺培南（1 g， q8 h）抗感染治療。患者既往有心功能不全病史，醫囑予以每日液體輸入量1 000～1 500 mL。患者肌酐水平從替考拉寧用藥前的69 ?mol/L升至用藥后第7天的122 ?μmol/L，同期尿量減少50%以上。經測定，患者第4劑給藥前和第8～10劑給藥前的替考拉寧血藥谷濃度分別為36.7、43.6 mg/L。考慮患者急性腎損害可能與替考拉寧血藥谷濃度超標有關，予停用替考拉寧，將亞胺培南減量為0.5 g，q6 h，同時增加補液至2 000～2 500 mL，加強利尿以增加尿量，3 d后患者肌酐水平逐漸回落至78 ? μmol/L。

3 討論

3.1 替考拉寧給藥劑量選擇與血藥濃度監測的意義

替考拉寧主要用于治療耐甲氧西林革蘭氏陽性菌感染，其作用機制是抑制細菌細胞壁合成來抑制細菌生長繁殖[11]。對于一般感染的患者，替考拉寧血藥谷濃度應達到10 mg/L以上;對于嚴重感染（骨和關節感染、敗血癥、心內膜炎等）的患者，替考拉寧血藥谷濃度應達到15～30 mg/L[5]。Tobin CM等[12]對替考拉寧血藥濃度分析（1994-2006年）的結果顯示，血藥谷濃度<10 mg/L的患者比例逐年下降，從1994年的23%下降到2006年的13%;而濃度10～60 mg/L的患者比例在2006年已達到89%。該研究結果表明，部分患者需要提高替考拉寧的初始劑量或者增加其負荷劑量的使用時間。Ueda T等[13]將替考拉寧的目標血藥谷濃度設定在15～30 mg/L，其中一組患者（n=78）予以替考拉寧6 mg/kg，q12 h，給藥2 d后改為6 mg/kg，qd;另一組患者（n=60）予以替考拉寧10～12 mg/kg，q12 h，給藥3 d后改為6 mg/kg，qd。結果顯示，兩組患者的血藥谷濃度達標率分別為25.6%、68.3%（P<0.001）。該研究結果表明，起始負荷劑量加量后，替考拉寧血藥谷濃度達標率會明顯提高。石曉麗等[14]通過對51例替考拉寧使用者的血藥谷濃度進行分析后發現，血藥谷濃度與負荷給藥劑量相關，同時與臨床療效也具有相關性，使用負荷劑量的患者血藥谷濃度要明顯高于使用低劑量的患者（P<0.05）。51例患者中，建議增加用藥劑量的有12例，建議適當減少劑量或延長給藥間隔的有5例;對血藥谷濃度監測患者進行劑量調整后，患者臨床治療效果提高、不良反應發生率降低。

本研究結果顯示，ARC組和腎功能正常組患者在替考拉寧高負荷劑量方案下第4劑給藥前血藥谷濃度迅速達標，達標率分別為61.1%、78.9%;兩組在維持劑量下第8～10劑給藥前血藥谷濃度均有進一步升高，與第4劑給藥前血藥谷濃度比較，差異均有統計學意義，其中腎功能正常組患者在維持劑量下的血藥谷濃度達標率近90%。以上結果說明，目前起始負荷加量的給藥方案是合理的，且隨著維持劑量多次給藥后藥物濃度具有進一步升高的可能，需要定期監測藥物濃度和藥物相關毒副作用，以便及時調整維持劑量。本研究中兩組患者血藥谷濃度的達標率比較，差異不具有統計學意義，筆者分析可能與本研究納入的樣本量小有關，還需要進一步開展大樣本研究，并增加替考拉寧的負荷劑量以提高谷濃度達標率。替考拉寧靜脈注射后需要較長的時間才能達到穩態血藥濃度，因此臨床上需要對替考拉寧血藥濃度持續監測并及時調整給藥劑量以保證療效，同時要對負荷劑量進行首劑加量，以利于更快達到血藥濃度。

3.2 ARC對抗菌藥物藥動學的影響

ARC患者較多出現在危重癥患者中，國外研究發現，年齡小于50歲、創傷、序貫器官衰竭估計（SOFA）評分≤4分是ARC的高危因素[1，15-16]。這一研究結果有助于ARC患者的識別。ARC可使藥物血藥濃度下降，導致抗菌藥物的應用變得更加復雜。有多項研究證據顯示，ARC可使β-內酰胺類藥物和萬古霉素的暴露量下降，從而升高了臨床治療失敗率[17-18]。本研究結果顯示，ARC組患者更年輕、白蛋白水平更低，測定的替考拉寧第4劑給藥前和第8～10劑給藥前的血藥谷濃度均顯著低于腎功能正常組，這與其他抗菌藥物在ARC患者中的研究結果[17-18]類似。替考拉寧的藥動學特點為蛋白結合率（PBR）相對較高（90%～95%）[5]。有多項研究表明，低白蛋白水平可暫時增加替考拉寧的游離藥物濃度，導致藥物的代謝排泄加快、分布容積增加，從而導致患者的替考拉寧血藥谷濃度不達標[19-20]。在本研究中，ARC組患者較腎功能正常組患者感染程度更重、感染性休克患者比例更高、白蛋白水平普遍更低，這可能也是導致ARC患者的替考拉寧血藥谷濃度水平低于腎功能正常組的原因之一。ARC組患者第4劑給藥前和第8～10劑給藥前血藥谷濃度達標率分別為61.1%和72.2%，較腎功能正常組偏低，但差異無統計學意義，這可能與本研究納入的病例樣本量少有關。從本研究結果來看，ARC組患者的替考拉寧血藥谷濃度達標率不高，還有進一步提高負荷劑量和維持劑量的空間。筆者建議ARC患者可予800 mg，q12 h×3劑的負荷劑量，維持劑量為8～12 mg/kg，qd，以使血藥谷濃度快速達標。

3.3 替考拉寧的臨床療效及安全性評價

本研究中腎功能正常組患者革蘭氏陽性菌目標性治療時細菌清除率和臨床有效率均較高，說明替考拉寧具有良好的療效。雖然ARC組患者的臨床總有效率和革蘭氏陽性菌清除率均低于腎功能正常組，但是差異均無統計學意義。兩組患者在替考拉寧負荷劑量下和維持劑量下的血藥谷濃度均存在顯著差異，但臨床療效無顯著性差異，分析原因可能有以下幾方面：一方面，每組患者均有一定比例的混合菌感染，臨床療效的評價需要綜合分析混合菌清除情況，需依靠聯合抗感染方案的總體評價，判斷較為復雜;另一方面，本研究納入的患者均為目標性使用替考拉寧的患者，但是因多方面原因有些患者存在用藥療程不足的情況，導致無法準確評價其最終療效;此外，本研究樣本量小，還有待進一步收集患者擴大樣本量后進行評價。

本研究中未清除的10株革蘭氏陽性菌主要為屎腸球菌（4株）、金黃色葡萄球菌（6株），其中有2株為替考拉寧MIC較大的菌株。這表明，替考拉寧MIC較大的菌株清除較難，需要更高的血藥濃度以保證臨床療效。該結果對替考拉寧用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、糞腸球菌以及屎腸球菌感染也具有一定的參考意義。替考拉寧血藥谷濃度監測也可用于預測替考拉寧相關藥物不良反應，例如本研究中有1例患者出現急性腎損害，監測發現其血藥谷濃度顯著升高。因此，對于谷濃度偏高者宜加強替考拉寧相關不良反應的監測，盡早調整合適的給藥劑量。

4 結語

ARC患者更年輕，多存在低蛋白血癥，使用替考拉寧抗感染治療時，其血藥谷濃度較腎功能正常者顯著降低。為提高替考拉寧臨床療效和安全性，筆者建議ARC患者尤其是危重癥感染ARC患者可予800 mg，q12 h×3劑的負荷劑量，維持劑量為8～12 mg/kg，qd，以使血藥谷濃度快速達到目標值。對腎功能正常患者，給予替考拉寧高負荷劑量方案可使多數患者血藥谷濃度達標，獲得較好的臨床療效。為了提高替考拉寧臨床療效的同時確保其安全性，建議對患者進行血藥濃度監測并個體化給藥。

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（收稿日期 ：2020-08-15 修回日期：2020-10-01）

（編輯：林 靜）