半夏的化學成分、藥理作用及毒性研究進展

王依明 王秋紅

摘 要 目的：綜述半夏的化學成分、藥理作用及毒性的研究進展，為其進一步研究及合理利用提供參考。方法：以“半夏”“化學成分”“藥理作用”“Pinellia ternate”“Chemical composition”“Pharmacological action”等為中英文關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、ScienceDirect等數據庫中組合檢索1981年3月-2020年6月發表的相關文獻，并結合查閱《中國藥典》及相關中藥典籍等，對半夏的化學成分、藥理作用及毒性的研究進展進行歸納總結。結果與結論：半夏的化學成分包括生物堿類、有機酸類、揮發油類、黃酮類、甾體類和糖類等;其傳統藥理功效為燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結?，F代藥理學研究發現，半夏亦具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗癲癇等藥理作用;其毒性主要表現為黏膜刺激性毒性、肝腎毒性、妊娠毒性等。半夏作為一種常用的有毒中藥，其化學成分豐富、藥理作用廣泛。對半夏的有效成分及其作用機制進行深入研究，可為進一步研究半夏的藥理作用和安全用藥打下基礎，為充分發揮半夏的藥用價值及合理開發利用提供理論依據。

關鍵詞 半夏;化學成分;藥理作用;毒性

半夏始載于《神農本草經》，《禮記·月令》中記載：“五月半夏生，蓋當夏之半也，故名，又名守田、水玉，守田會意，水玉因形”。半夏為天南星科植物半夏Pinellia ternate（Thumb）.Breit.的干燥塊莖，味辛，性溫，有毒，歸脾、胃、肺經，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結的功效[1];臨床上多為復方應用，在張仲景所著的《傷寒論》《金貴要略》書中，含半夏的方劑共42方（去除重復方），占總方的13.25%[2]。目前，對半夏單味藥的研究發現，其化學成分包括生物堿類、有機酸類、揮發油類、黃酮類、甾體類和糖類等多種成分;其藥理學研究表明，半夏除具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結等作用外，還具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗癲癇等藥理活性[3];其毒性主要為刺激性毒性、肝腎毒性、妊娠毒性[4]。近年來，對半夏研究進展的綜述文獻多側重于藥理作用研究，對其化學成分的總結不直觀、針對性不強，因此筆者以“半夏”“化學成分”“藥理作用”“Pinellia”“Chemical composition”“Pharmacological action”等為中英文關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、ScienceDirect等數據庫中組合檢索1981年3月-2020年6月發表的相關文獻，就半夏的化學成分、藥理作用和毒性研究進展進行更全面系統的綜述，為半夏藥用價值的充分發揮及合理開發利用提供理論依據。

1 化學成分

目前研究發現，半夏所含化學成分種類很多，包括生物堿類、有機酸類、揮發油類、黃酮類、甾體類和糖類等;淀粉含量豐富，含量可達75.74%[4]。

1.1 生物堿類

半夏生物堿類化合物被認為是其主要的有效成分之一，且其生物堿含量受產地、種間變異、采收時期以及炮制方法的影響而不同[5]。半夏中生物堿類化合物見表1。

1.2 有機酸類

半夏塊莖中含有大量的不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸。張科衛等[11]采用氣相色譜-質譜聯用法對半夏的甲醇提取物進行分析，發現其不飽和脂肪酸以亞油酸為主，飽和脂肪酸以棕櫚酸為主，并鑒定出15種飽和脂肪酸和4種不飽和脂肪酸。吳皓等[12]采用經典柱層析法從半夏醇提物中得到琥珀酸（丁二酸）。半夏中有機酸類化合物見表2。

1.3 氨基酸類

李先端等[13]研究發現，半夏中含有16種氨基酸，其中有7種人體必需氨基酸和2種非必需氨基酸。在此基礎上，陳鳳凰等[14]從半夏正丁醇萃取部位和水溶性部位分離得到丙氨酸和4-氨基丁酸，而后又在半夏中發現胱氨酸。有研究在對不同產地和加工方法的半夏進行檢測后發現，其氨基酸種類無變化，只是含量發生了變化[15-17]。翟興英等[6]采用超高效液相色譜-四極桿-飛行時間串聯質譜（UPLC-Q-TOF-MS/MS）技術從半夏中鑒定出一些氨基酸類成分，如N-（4-甲基-2-戊酸）-谷氨酸、（2R，3R）-5-乙氧基-2-[（乙氧基乙?；┌被鵠-3-甲基1-5-氧戊酸、N-十二烷酰-L-絲氨酸、3-氨基-2-萘甲酸等。半夏中氨基酸類化合物見表3。

1.4 苯丙素類

半夏中含有豐富的苯丙素類化合物，主要分為苯丙酸類和木脂素類。

1.4.1 苯丙酸類 苯丙酸類化合物分別為E-對-香豆醇（化合物74）、松柏苷（化合物75）、Sachaliside 1（化合物76）、 3，4-二羥基肉桂醇（化合物77）[18]。苯丙酸類化合物結構式見圖1。

1.4.2 木脂素類 半夏中的木脂素類化合物包括異落葉松脂素（化合物78）、異落葉松脂素9-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（化合物79）、Tiliamuroside A（化合物80）、松脂醇-4-O-β-D-葡萄糖苷（化合物81）、脫氫二十二烷醇4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（化合物82）、1-（4-羥基-3-甲氧基苯基）-2-{4-[（E）-3-羥基-1-丙烯基]-2-甲氧基苯氧基}-1，3-丙二醇（化合物83）、Neo-olivil（化合物84）、肉桂苷A（化合物85）、麥甾醇（化合物86）、Americanol A（化合物87）、松脂醇（化合物88）、Burselignan（化合物89）、脫氫二十二烷醇-9-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（化合物90）、脫氫二十二烷醇-9′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（化合物91）、脫氫二十二烷醇-4，9-二-O-β-D-葡萄糖苷（化合物92）、Verticillatoside A（化合物93）、Lariciresinol 4-O-β-D-glucopyra- noside（化合物94）[18]。木脂素類化合物結構式見圖1。

1.5 黃酮類

半夏中的黃酮類化學成分包括大豆素（化合物95）、甲基麥冬二氫高異黃酮B（化合物96）、芹菜苷（化合物97）、7-甲基芹菜定（化合物98）、6-醛基異麥冬黃酮B（化合物99）、黃芩苷（化合物100）、黃芩素（化合物101）、6C-β-D-吡喃二糖-8C-β-D-吡喃半乳糖-5，7，4′-三羥基黃酮（化合物102）、6C-β-D-半乳糖吡喃糖基-8C-β-D-吡喃二糖-5，7，4′-三羥基黃酮（化合物103）、6C-β-半乳糖-8C-β-阿拉伯糖-5，7，4′-三羥基黃酮（化合物104）、6C-β-阿拉伯糖-8C-β-半乳糖-5，7，4′-三羥基黃酮（化合物105）[6，19]。半夏中黃酮類化合物結構見圖2。

1.6 萜類和揮發油類

1.6.1 萜類 何萍等[20]從半夏乙醇提取物的石油醚萃取部位分離鑒定出三萜類化合物環阿爾廷醇（化合物106）。半夏中萜類化合物結構式見圖2。

1.6.2 揮發油類 王銳等[21]通過自制的“同時蒸餾-萃取”裝置，采用毛細管氣相色譜和質譜技術分離鑒定出65個揮發油類化合物。半夏中揮發油類化合物見表4。

1.7 甾體及其苷類

半夏中的甾體類成分除植物甾醇類化合物β-谷甾醇（化合物172）外，還包括胡蘿卜苷（化合物173）、3-O-（6′-O-棕櫚酰基-β-D-吡喃葡萄糖基）豆甾-5-烯（化合物174）、5α，8α-橋二氧麥角甾-6，22-雙烯-3-醇（化合物175）、豆甾-4-烯-3-酮（化合物176）、 β-谷甾醇-3-O-β-D-葡萄糖苷-6′-二十碳酸酯（化合物177）[11-19，22]。

1.8 腦苷類

半夏中的腦苷類成分有大豆腦苷Ⅰ（化合物178）、大豆腦苷Ⅱ（化合物179）、 1-O-葡萄糖基-N-2′-乙酰氧基棕櫚酰-4，8-鞘二烯（化合物180）、 1-O-葡萄糖基-N-2′-羥基棕櫚酰-4，8-鞘二烯（化合物181）、1-O-葡萄糖基-N-2′-乙酰氧基硬脂酰-4，8-鞘二烯（化合物182）、 1-O-葡萄糖基-N-2′-羥基硬脂酰-4，8-鞘二烯（化合物183）、1-O-葡萄糖基-N-2′-棕櫚酰-4，8-鞘二烯（化合物184）、 1-O-葡萄糖基-N-2′-羥基二十烷酰基-4，8-鞘二烯（化合物185）、Pinelloside（化合物186）[19-20，23]。

1.9 糖類

半夏中含有大量的多糖及糖苷類化合物。有研究者從半夏中分離得到葡聚糖和相對分子量為4.1×103的直鏈淀粉，葡聚糖的主鏈多數為α-（1→4）的D-葡萄糖，有些為α-（1→3）和α-（4→6）連接，部分糖單元連有乙?；鶄孺淸24]。陳益[25]對半夏粗多糖（PT-0）進行紅外光譜分析，發現其均為吡喃型β-D葡萄糖;對PT-0進行分離得到3種亞糖成分PT-1、PT-2、PT-3;PT-0的單糖組成為木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、葡萄糖，PT-1的單糖組成為木糖、甘露糖、葡萄糖，PT-2的單糖組成為木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖;PT-3的單糖組成為鼠李糖、木糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖。也有研究從半夏中得到相對分子量為8.5×104、主鏈為α-（1→4）和附帶α-（1→2）邊鏈連接的阿拉伯糖多聚體，單糖組成及物質的量比為：巖藻糖、葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核糖和阿拉伯糖（0.12 ∶ 0.1 ∶ 0.09 ∶ 0.05 ∶ 0.05 ∶ 1）[26]。后又有研究者用淀粉酶除去半夏粗多糖中的淀粉后對其進行成分分析，確定其單糖組成及摩爾比為：甘露糖、半乳糖酸、半乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖（5.76 ∶ 2.20 ∶ 2.64 ∶ 4.57 ∶ 1），其相對分子量為1.359 2×104～4.450 65×105[27]。Tian WT等[28]研究發現，半夏酸性雜多糖（PTP）的相對分子量為3.06×106，通過離子色譜法確定其單糖組成和摩爾比為：阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、葡萄糖酸、半乳糖酸（6.98 ∶ 16.56 ∶ 7.25 ∶ 2.04 ∶ 1 ∶ 4.16）;結合傅里葉變換紅外光譜和核磁共振波譜法分析發現，PTP是含有α-構型和β-構型的吡喃糖，主要為β-D-半乳糖、α-D-葡萄糖、α-D-阿拉伯糖和β-D-甘露糖。

1.10 蛋白類

半夏蛋白主要由植物蛋白酶抑制劑和半夏凝集素組成。徐陶等[29]從半夏的鮮汁中分離出一種相對分子量為4.4×104的半夏蛋白，同時發現它也是一種植物凝集素，并證明半夏凝集素是一種對甘露糖具有專一性結合能力的蛋白。研究者進一步用硫酸銨分級、無離子水沉淀、2.5%三氯乙酸處理、二乙基氨基乙基-葡聚糖凝膠A-50離子交換柱以及胰蛋白酶-瓊脂糖凝膠親和層析得到了相對分子量為3.4×104～4.08×104的大分子抑制劑，并且發現其只抑制胰蛋白酶對酰胺、酯、血紅蛋白和酪蛋白等底物的水解。彭煜策等[30]使用植物活性蛋白提取試劑盒提取南充產半夏的蛋白，并用十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）得到兩種相對分子量約為2.2×104、1.5×104且含量較高的蛋白。王厚偉等[31]采用以胰蛋白酶為配體的親和層析法，從生半夏蛋白粗提液中分離純化出一種相對分子量為1.4×104左右的胰蛋白酶抑制劑，其N-端6個氨基酸殘基順序為DPVVDG。

1.11 其他

研究發現，半夏中還含有刺激性化學成分原兒茶醛、2，5-二羥基苯乙酸及其葡萄糖苷、3，4-二羥基苯甲酸及其葡萄糖苷及草酸鈣針晶，除此之外還含有大黃酚、煙酰胺和一些無機元素等物質[19-20，32]。

2 藥理作用

2.1 鎮咳祛痰

半夏的傳統功效為燥濕化痰[3]?，F代藥理學研究通過小鼠氨水止咳實驗和酚紅呼吸道排泄實驗發現，半夏生品及其炮制品都具有鎮咳祛痰的作用[33-35]。張科衛等[36]在對半夏總有機酸的研究中發現，其具有鎮咳、祛痰的作用;后又有研究者發現有機酸的含量與鎮咳作用具有相關性，證實了有機酸是半夏鎮咳祛痰的活性成分之一，并在對半夏水提物采用不同極性溶劑萃取后發現其正丁醇萃取物的鎮咳、祛痰效果最好[37-38]。

2.2 止嘔

降逆止嘔是半夏的傳統功效，目前研究顯示，半夏中所含的生物堿、水溶性有機酸類成分以及半夏蛋白、多糖都具有止嘔的活性，且半夏生物堿對化療性嘔吐有一定的防治作用。例如研究發現，半夏提取物對順鉑和阿撲嗎啡所致的嘔吐均有效，說明半夏止嘔是中樞性止嘔;而半夏還能激活迷走神經的傳出活動，說明其止嘔作用不僅與中樞抑制有關[39-41]，但其發揮止嘔作用的有效成分和作用機制均需要進一步的研究確定。張啟龍等[42]通過觀察半夏中生物堿類成分對不同工具藥干預下豚鼠離體回腸收縮的影響，探討半夏防治化療性惡心嘔吐的機制，結果顯示，半夏生物堿對豚鼠回腸的收縮張力有明顯的抑制作用，并呈現一定的劑量依賴性，表明半夏生物堿對回腸上的5-羥色胺受體3（5-HT3）與自然殺傷細胞1（NK1）受體均具有一定的阻斷作用，推測可能是其防治化療性嘔吐的作用機制之一。

2.3 抗胃潰瘍

半夏被譽為嘔家之圣藥，其止嘔療效是公認的。在此基礎上，時艷等[43]通過幽門結扎法構建胃潰瘍大鼠模型證實了半夏健胃滴丸對大鼠胃黏膜具有保護作用，發現了半夏抗胃潰瘍的作用。

2.4 凝血

半夏凝集素是一種對甘露糖具有專一性結合能力的蛋白，具有凝血作用，并且與已知的多種凝集素一樣存在動物種屬的專一性。研究發現，其對兔血紅蛋白有專一的血凝活力，同時對羊、狗、貓、豚鼠、大鼠、小鼠和鴿的紅細胞也具有凝集作用，但對人、猴、豬、雞、鴨、鵝、龜、蟾蜍、鱔的紅細胞不產生上述凝集作用[29]。

2.5 抗腫瘤

研究發現，半夏可用于治療多種癌癥，包括胃癌、食道癌、惡性淋巴癌等，而半夏生物堿、有機酸、多糖、蛋白等多種成分都表現出對癌細胞的抑制作用[31，44-45]。

鄔萌[46]通過生半夏及法半夏水提液對腫瘤細胞K562處理后發現，其可通過誘導細胞凋亡，延長K562細胞G0/G1期，干擾DNA的合成，使進入DNA合成期（即S期）的細胞減少，導致細胞增殖周期延長，從而抑制K562細胞增殖。趙永娟等[44]對半夏多糖抗腫瘤作用及機制進行了研究，發現半夏多糖對小鼠S180瘤、小鼠肝癌H22瘤、小鼠艾氏腹水瘤均有抑制作用，并在體外試驗發現半夏多糖能誘導人神經母瘤細胞SH-SY5Y和鼠腎上腺嗜鉻細胞PC12凋亡，推測半夏具有抗腫瘤作用機制。也有研究者從半夏多糖的抗腫瘤作用與其抗氧化作用進行相關性研究，發現半夏多糖不僅可以增強機體的免疫功能，提高免疫器官脾的質量，還能直接對腫瘤細胞進行殺傷，同時也可提高機體內酶的活力，清除多余的自由基[25]。Li X等[45]也證實了半夏多糖可抑制艾氏腹水癌細胞在小鼠體內生長，延長荷瘤小鼠的存活時間，并認為半夏多糖抗腫瘤作用可能與提高荷瘤小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶水平，增強機體清除過多自由基的能力有關。

2.6 抗菌

在許多體外抑菌試驗中，半夏都表現出良好的抑菌作用。例如有研究表明，半夏水煎液對多種真菌都具有抑制作用，并推測半夏中的3，4-二羥基甲醛可能是產生抗菌作用的有效成分[47]。Chen JH等[23]從半夏中提取的腦苷類化合物半夏苷亦能夠抑制白色假絲酵母菌的生長。半夏凝集素則不僅對真菌如新月彎孢菌、離蠕孢菌和細交鏈孢菌生長具有抑制作用，也能抑制細菌如金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌[48]。還有研究者發現，半夏蛋白對金黃色鏈球菌的抑制效果明顯，而對大腸埃希菌的抑制效果一般，推測半夏凝集素的抑菌作用可能是其特異性結合細胞壁表面的糖復合物，從而導致真菌細胞壁及菌體結構形態的改變;其抑菌效果的差異可能是由于其對甘露糖特異性結合導致的，而細菌表面的糖鏈成分不同則其抑菌效果隨之不同[48-49]。

2.7 抗炎

半夏酒糊外用能夠顯著抑制蛋清致大鼠足跖腫脹和二甲苯致小鼠耳廓腫脹[49]。有文獻報道，半夏有糖皮質激素樣作用，并推測其可能是半夏抗炎作用的機制之一[50]。半夏生物堿對于二甲苯所致的耳廓腫脹、腹腔注射醋酸所致的小鼠毛細血管通透性增加以及大鼠棉肉芽腫的形成均有明顯的抑制作用，推測其機制可能與抑制炎癥因子前列腺素E2的產生和釋放有關[51]。

2.8 抗氧化

半夏還具有抗氧化的作用，例如對半夏多糖的體外抗氧化實驗顯示，其對氧自由基和DPPH均有清除作用[51]。唐瑛等[52]還發現，半夏生物堿對D-半乳糖所致的衰老模型小鼠的學習記憶障礙有改善作用，能顯著提高小鼠腦組織中SOD活性，顯著降低丙二醛（MDA）含量，并在中高劑量時可顯著減少乙酰膽堿酯酶（AChE）的含量，推測其與半夏生物堿的抗氧化作用及抑制乙酰膽堿酯酶的活性有關。

2.9 抗癲癇

半夏具有抗癲癇的作用，臨床上也有半夏粉治療癲癇的成功案例[53-54]。有學者研究半夏總生物堿對癲癇模型大鼠的作用，結果發現半夏總生物堿能有效延長大鼠癲癇發作的潛伏期，顯著降低其大腦皮層誘發電位的振幅，明顯對抗青霉素慢性點燃模型大鼠引起的癲癇發作;同時，推測其機制可能是增加大鼠腦內γ-氨基丁酸A型受體（GABAA）mRNA的表達，上調GABAA受體數量，使大鼠腦功能受到抑制[55-56]。

2.10 其他

半夏還具有抗腹瀉的作用，對腹瀉模型小鼠給予清半夏制劑進行治療可顯著降低其排便頻率，表明半夏具有抗腹瀉的作用[41]。這與《本草經集注》中記載的半夏可治療“腸鳴”[57]一致。方媚媚等[58]研究發現，半夏對小鼠具有鎮靜作用，且生品效果優于炮制品;在停藥1周后與空白組對比，生半夏高劑量組仍能觀察到小鼠白晝自主活動次數減少的現象。除此之外，半夏還有抗心律失常、調節血脂以及糖皮質激素樣作用[40]。

3 毒性

半夏有毒是古今共識，例如《新修本草》中記載了“半夏生令人吐，熟令人下，生寒熟溫”，亦有“用之皆湯洗十許過，令滑不盡，不爾戟人咽喉”的描述;《雷公炮制論》中有：“半夏，上有隙涎，令人氣逆，肝氣怒滿”;《本草蒙筌》中寫道“孕婦忌用，恐墮胎元”?，F代藥理研究將其毒性歸納總結為黏膜刺激性、肝腎毒性以及妊娠毒性[59]。目前，對于半夏刺激性毒性的研究較多，近年來認可度較高的觀點是半夏中的草酸鈣針晶及其凝集素蛋白為其主要的刺激性毒性成分，并認為草酸鈣針晶可以通過機械壓力和黏液細胞的作用力刺入組織，引起刺激性;其上附著的半夏凝集素蛋白隨之進入機體組織，刺激巨噬細胞過量生成大量的活性氧（ROS）和炎癥因子白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子釋放，從而引起炎癥反應[60]。在對其作用機制的研究中發現，半夏凝集素蛋白是通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和炎癥小體（NLRP3）信號通路，促進炎癥的發展[60]。而關于其肝腎毒性及妊娠毒性的研究較少且存在爭議，其毒性物質基礎和作用機制仍需進一步研究[59]?，F代藥理學研究也指出，半夏具有遺傳毒性，推測其可能與半夏干預糖類的合成、降低膽固醇含量及影響膽汁酸代謝等有關[61]。

4 結語

本文從半夏的化學成分、藥理作用及其機制、毒性的角度出發，對半夏的研究進展進行了系統的歸納和總結。半夏植物資源豐富、分布廣泛，對半夏的有效成分及其作用機制進行深入研究，可為進一步研究其藥理作用和安全用藥打下基礎，為充分發揮其藥用價值及合理開發利用提供理論依據。半夏作為常用的化痰止咳平喘藥，出現在各種中藥方劑中，但目前對于半夏的研究多集中在經典名方的藥效驗證、有效部位確定及初步藥理研究，而對于半夏單味藥的有效化學成分及其作用機制的研究較少，且缺乏系統性。后續研究可對半夏的藥效物質基礎及毒性物質基礎進行更加深入的研究，明確其有效活性成分及毒性成分;進一步開展半夏炮制減毒的研究，開發更安全有效的炮制方法，擴大半夏應用范圍，制定更加完善的質量評價標準。

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（收稿日期：2020-08-04 修回日期：2020-09-28）

（編輯：羅 瑞）