ALK陽性非小細(xì)胞肺癌靶向治療耐藥機(jī)制及預(yù)后標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王莎莎 石遠(yuǎn)凱 韓曉紅

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）最為常見，約占85%。肺癌早期發(fā)病隱匿，多數(shù)NSCLC患者診斷時已是晚期，預(yù)后不佳。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因與棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4（echinoderm microtubule-associated protein like 4,EML4）基因由于染色體倒位而發(fā)生融合，形成具有強(qiáng)大致癌作用的融合基因EML4-ALK，促使細(xì)胞發(fā)生癌變，約占NSCLC患者的3%-5%[2]。隨著腫瘤分子靶向治療的進(jìn)展，已有多種ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKI）逐漸應(yīng)用于EML4-ALK陽性的NSCLC患者，較傳統(tǒng)化療顯示出更好的療效。Crizotinib（克唑替尼）是首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)用于ALK陽性NSCLC患者治療的ALK-TKI[3]。隨后，抑制能力更強(qiáng)、血腦屏障通透性更高的二代ALK抑制劑Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）和Brigatinib（布加替尼）以及三代ALK抑制劑Lorlatinib（勞拉替尼）等應(yīng)運(yùn)而生。然而，由于遺傳背景和機(jī)體狀況不同，不同患者對ALK靶向治療的反應(yīng)存在差異。雖然目前已發(fā)現(xiàn)較多NSCLC化療和免疫治療相關(guān)的預(yù)后標(biāo)志物，ALK靶向治療預(yù)后標(biāo)志物卻少有報道。此外，大多數(shù)患者用藥1年后會不可避免地出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。明確患者的耐藥機(jī)制并據(jù)此選擇針對性的藥物進(jìn)行后續(xù)治療十分重要。本文將對ALK抑制劑的耐藥機(jī)制以及相關(guān)的預(yù)后標(biāo)志物展開綜述，為ALK陽性NSCLC患者靶向治療療效預(yù)測和耐藥后治療方案選擇提供方向。

1 ALK抑制劑的耐藥機(jī)制

雖然ALK-TKI在ALK陽性NSCLC患者中取得了較好的療效，但大部分患者最終都不可避免地會產(chǎn)生耐藥，出現(xiàn)腦或肝等其他部位的轉(zhuǎn)移。ALK-TKI靶向治療耐藥分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。……