小細胞肺癌免疫治療的臨床研究進展

許陽陽 展平 宋勇

1 背景及目前治療狀況

小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）占肺癌總數的10%-15%。大約2/3的患者在發現時已經有轉移性疾病，中位總生存期（overall survival,OS）只有8個月-13個月[1,2]。目前SCLC的一線治療方案仍然是鉑-依托泊苷化療（Etoposide+Cisplatin/Carboplatin,EP），對于局限期小細胞肺癌（limited-stage SCLC,LS-SCLC）患者，則可以適當聯用放療[3,4]。一般來說，該方案的初期應答率較好，廣泛期（extensive-stage,ES）患者的反應率可達60%-80%。但是，大多數患者在初始治療后不久就出現復發性疾病且病情相對較難控制，幾乎沒有有效的治療選擇，預后非常糟糕：LS-SCLC和ES-SCLC的5年總生存率分別為10%-20%和1%-2%[5,6]。對于一線化療后失敗或復發的患者常首選拓撲替康治療。然而，它的治療效果有限，對鉑類化療敏感患者的應答率約為23%，鉑耐藥或難治性患者的應答率僅有9%，并且這些反應并不持久。此外，拓撲替康的毒性特征，尤其是血液學毒性，可能會限制其在許多患者中的使用[7,8]。因此，迫切需要找到用于治療這些患者的新型藥物。在過去的幾年中，有關SCLC的免疫治療取得了新的進展，本文對相關的臨床研究進行了回顧。

2 SCLC免疫治療的基本原理

一方面，SCLC與煙草消費密切相關，大約98%的SCLC患者有吸煙史[9]，而有研究[10]證實，煙草可以通過60多種能夠與DNA結合并使其發生突變的化學物質發揮致癌作用。因此，SCLC具有高腫瘤突變負擔（tumor mutational burden,TMB），該特征能夠導致腫瘤新抗原的釋放，從而引發針對腫瘤細胞的適應性免疫反應，這為SCLC的免疫治療帶來了希望[11]。

另一方面，約20%-40%的SCLC患者存在副腫瘤綜合征，具有一定的免疫源性[12]。Maddison等[13]發現，患有Lambert-Eaton綜合征的SCLC患者生存率明顯提高。……