三代后的新一代EGFR-TKIs研究進展

劉媛媛 李義慧 王建功

肺癌是世界范圍內患病人數及癌癥相關死亡人數最多的癌種[1]。2015年中國惡性腫瘤流行情況分析顯示2015年我國新發肺癌病例及肺癌死亡人數分別約為78.7萬例和63.1萬例，均居于首位[2]。而美國2019年流行病學調查研究結果預測2019年美國新發肺癌228,150例，占所有新發腫瘤的12.9%；新發腫瘤中肺癌死亡數為142,670例，占所有新發腫瘤死亡率的23.5%[3]。

AURA3[4,5]研究結果顯示奧希替尼二線治療獲得性T790M突變的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者，其與傳統含鉑雙藥治療的無進展生存期（progression-free survival,PFS）分別為10.1個月vs4.4個月，總生存期（overall survival,OS）分別為26.8個月vs22.5個月。而FLURA III期[6,7]研究結果顯示，奧希替尼作為一線治療藥物時，對比標準表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治療局部晚期或轉移性表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變型NSCLC，其PFS顯著延長（18.9個月vs10.2個月），OS則為38.6個月vs31.8個月。雖然上述研究數據顯示出了奧希替尼的優越性，但大多數患者在使用一段時間后仍出現耐藥問題，故本文對三代后的新一代EGFR-TKIs研究現狀進行綜述。

1 第三代EGFR-TKIs耐藥機制簡述

雖然EGFR-TKIs靶向藥的出現極大地提高了突變型NSCLC患者的生存期，但因其會產生耐藥性的特質仍然為臨床工作者帶來挑戰。故對第三代TKIs耐藥機制進行簡述：EGFR再突變耐藥機制中，目前占比最高的耐藥機制為C797S突變[8]，此突變與T790M在等位基因上的位置決定后續治療的選擇。且研究表明奧希替尼一線治療晚期EGFR突變NSCLC時，C797S突變頻率為7%；而當奧希替尼二線治療晚期EGFR突變NSCLC時，C797S突變頻率則為14%。另外，L718Q、L844V、G796D/S/R、L792F/H/Y、G724S等罕見突變及后續治療目前也有研究指出，詳見表1[7-20]。……