兒童重癥腺病毒肺炎的表現特征及早期判斷指標

陽池嬌 羅威耀 林業輝 陳進喜

【摘要】 目的：探討兒童重癥腺病毒肺炎（SAP）的表現特征和判斷指標。方法：回顧性分析124例SAP患兒的臨床資料，依據病情輕重分為普通組（n=52）和重癥組（n=72），比較兩組臨床資料，將兩組差異有統計學意義的單因素作ROC曲線，尋找SAP的早期判斷指標。結果：重癥組住院時間、熱程、LDH、AST、累及肺葉≥2個、胸腔積液比例均明顯高于普通組，差異均有統計學意義（P<0.05）;重癥組年齡、ALB均明顯小于普通組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組外周血WBC、NE、CRP比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。經ROC曲線下面積計算得出年齡、熱程、AST、LDH、ALB五個獨立相關因素可作為重癥腺病毒肺炎有價值的預測指標，界值分別為年齡3.5歲、熱程6.5 d、LDH 560 U/L、AST 63.5 U/L、ALB 36.5 g/L。結論：SAP熱峰高，熱程長，酶學指標高，肺部病灶廣泛，如不能早期識別，病死率較高。當腺病毒肺炎患兒年齡≤3.5歲、持續高熱≥6.5 d、初診時LDH≥560 U/L、AST≥63.5 U/L、ALB≤36.5 g/L，應注意SAP可能。

【關鍵詞】 兒童腺病毒肺炎 早期判斷 臨床特征

[Abstract] Objective： To investigate the clinical characteristics and predictive factors of severe adenovirus pneumonia （SAP） in children. Method： Retrospective analysis was executed on the clinical data of 124 children. The patients were divided into the common group （n=52） and the severe group （n=72） according to the severity of the disease. The clinical data of two groups were compared， ROC curve was made for the single factors with statistically significant difference between two groups， in order to seek the reference indexes of SAP. Result： Compared with the common group， the hospitalization time， fever duration， LDH， AST， the proportion of pleural effusion， and involved lobes more than 2 cases were higher in the severe group， while the age and ALB were lower， and these indicators had significantly statistical differences （P<0.05）. While there were no significant differences in WBC， the percentage of neutrophils （NE） and CRP between two groups （P>0.05）. In ROC curve analysis， the cut-off values for the age， fever duration， LDH， AST， ALB were set at 3.5 years old， 6.5 d， 560 U/L， 63.5 U/L and 36.5 g/L， respectively. Conclusion： SAP has high heat peak， long heat course， high enzyme index， extensive lung lesions and high fatality when cant be early identified. It may be SAP in some situations such as age ≤3.5 years old， lasting high fever for more than 6.5 d， LDH≥560 U/L， AST≥63.5 U/L， ALB≤36.5 g/L.

[Key words] Severe adenovirus pneumonia in children Early predictive factors Clinical characteristics

First-authors address： Foshan Women and Children Hospital， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.004

人腺病毒（human adenovirus，HAdV）肺炎多發于6個月～5歲兒童，是嬰幼兒肺炎中最嚴重的類型之一，可呈散發或暴發流行[1-2]。重癥腺病毒肺炎（severe adenovirus pneumonia，SAP）常表現為持續的高熱不退，肺部影像學改變重，病情進展快，病死率超過10%，存活者中14%～60%可遺留不同程度的后遺癥[3]，是目前造成嬰幼兒肺炎死亡和致殘的重要原因之一。因此探討判斷為重癥腺病毒肺炎的量化指標對早期規范治療、減少后遺癥、改善預后均非常重要。此次研究通過回顧性分析2019年4-7月本院收治的腺病毒肺炎患兒的臨床資料，總結重癥腺病毒肺炎的臨床特點及早期判斷指標，為早期判斷提供臨床依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年4-7月佛山市婦幼保健院兒科住院的124例腺病毒肺炎患兒的臨床資料。所有患兒入院時均處于急性期。納入標準：（1）重癥肺炎的診斷標準參照2002年英國胸科學會提出的診斷標準[4]：①體溫>38.5 ℃，全身中毒癥狀重，或有超高熱;②呼吸極度困難，發紺明顯，肺部啰音密集或有肺實變體征，胸部X線片示片狀陰影;③有心力衰竭、呼吸衰竭、中毒性腦病、微循環障礙、休克任一項;④合并膿胸、膿氣胸和/或敗血癥、中毒性腸麻痹;⑤多器官功能障礙。其中①、②為必備條件，同時具備③～⑤中任一項即可診斷為重癥肺炎。（2）腺病毒感染證據：入院后均通過直接呼吸道免疫熒光技術測定腺病毒抗原陽性和/或采用間接免疫熒光法測定血清AdV-IgM陽性，部分病例采用病原宏基因測序確診為腺病毒感染并進一步確認分型。（3）1個月<年齡≤14歲。

排除標準：（1）先天性或繼發性免疫抑制或缺陷（HIV感染，化療，長期應用激素，新生兒期入院，肺炎恢復期入院）;（2）院內感染腺病毒者（即入院3 d后發病）;（3）混合感染（入院7 d內發現血、尿、痰細菌培養或病毒檢測陽性）;（4）重大基礎性疾病（既往患支氣管哮喘、反復呼吸道感染、支氣管肺發育不全、慢性肺疾病、腎臟或肝臟疾病、心血管疾病及結締組織疾病等）;（5）其他：病歷資料不全、異物吸入等。依據病情輕重將其分為普通組（n=52）和重癥組（n=72）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 分析兩組患兒臨床資料，（1）一般資料：年齡、性別、發熱、咳嗽情況，熱程、熱峰、住院時間;（2）實驗室檢查及影像學表現：入院24 h內的血常規[白細胞（WBC）、中性粒細胞百分比（NE）]、C反應蛋白（CRP），熱程5～7 d時乳酸脫氫酶（LHD）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB），病原宏基因測序結果，影像學提示的受累肺葉部位;（3）治療情況。

1.3 統計學處理 應用SPSS 22.0統計學軟件進行處理，符合正態分布的計量資料采用（x±s）表示，并進行獨立樣本t檢驗;非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數檢驗;計數資料以率或構成比表示，組間比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。同時將兩組差異有統計學意義的指標作為獨立相關危險因素，以病情輕重作為分組金標準分類做受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，用ROC曲線下面積（area under curve，AUC）反映診斷試驗的準確性，AUC取值范圍為0.5～1，AUC=0.5表示完全無價值的診斷，0.5

2 結果

2.1 一般資料 本研究共有病例124例，普通組52例，重癥組72例，5歲以下患兒116例，占比93.5%。兩組年齡比較，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組性別比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。普通組52例全部治愈出院，重癥組治愈67例，死亡5例（包括轉院后死亡3例）。

2.2 臨床特點

2.2.1 發熱情況 124例患兒均有不同程度的發熱，兩組熱程比較，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組熱峰、熱峰≥40 ℃例數比較，差異均無統計學意義（P>0.05），且重癥組76.4%（55/72）的患兒呈超高熱，見表1。

2.2.2 癥狀 咳嗽的程度和頻度難以量化，并且判斷的主觀因素較大，未納入分析。

2.3 輔助檢查

2.3.1 WBC、NE、CRP 重癥組WBC、CRP均較普通組低，但差異均無統計學意義（P>0.05）;重癥組NE較普通組高，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3.2 LDH、AST、ALB 重癥組熱程5～7 d時LDH、AST均較普通組明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05）;重癥組熱程5～7 d時ALB較普通組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 病原宏基因測序結果 44例患兒行病原宏基因測序，其中普通組5例，重癥組39例，病原宏基因測序結果顯示41例為人腺病毒7型（普通組3例，重癥組38例）;重癥組1例同時感染人腺病毒4型及7型，普通組1例為人腺病毒55型，1例為人腺病毒40型。

2.5 影像學表現 兩組患兒均可見大片狀高密度影，以左下肺、右上肺為主，重癥組7例患兒接近“白肺”改變。另外重癥組患兒并胸腔積液、累及肺葉≥2個的比例均高于普通組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.6 重癥腺病毒肺炎各獨立相關因素的臨界值 將兩組年齡、熱程、LDH、AST、ALB五個獨立相關因素作為診斷界點，以病情輕重作為分組金標準分類做ROC曲線，五個因素的AUC值提示有一定的診斷價值，取各指標ROC曲線中最靠近左上角的一點，其靈敏度和特異度之和最大，作為預測的臨界值：當年齡≤3.5歲，熱程≥6.5 d，LDH≥560 U/L，AST≥63.5 U/L，ALB≤36.5 g/L時，提示可能為重癥腺病毒肺炎，見表3。

3 討論

腺病毒是一群分布十分廣泛的DNA病毒，不同國家、地區腺病毒檢出率有差異[5-6]。最近我國12家兒童醫院多中心報告社區獲得性肺炎患兒鼻咽抽吸物或咽拭子腺病毒陽性率為5.7%，其中北方地區及南方地區的HAdV檢出率分別為6.6%和5.1%[7]。腺病毒肺炎是世界范圍內小于5歲兒童死亡最高的病毒性肺炎，死亡率曾高達33%[8]。隨著科學技術發展，對兒童腺病毒肺炎早期診斷和適當的臨床管理能夠有效降低病死率，但近期研究報道，PICU中重癥中重癥腺病毒肺炎的病死率仍然高達15.6%[9]。該研究表明重癥腺病毒肺炎的救治難度仍大，對患兒早期診斷和規范治療是降低病死率、減少并發癥和改善預后的最關鍵因素。為此尋找簡單可行，而特異性較強且又敏感的早期預測指標來識別重癥腺病毒肺炎顯得非常重要。

年齡小是重癥腺病毒肺炎患兒預后差的影響因素之一[10]。本組病例中重癥組的平均發病年齡為1.8歲，明顯小于普通組，與文獻[11-12]報道一致，推斷其原因，可能是幼齡兒童腺病毒特異性抗體缺乏進而影響其對腺病毒的抵抗力。本研究發現重癥組均呈高熱或超高熱，且發熱時間較普通組明顯延長，熱程與機體炎癥是否得到有效控制有關。

重癥腺病毒肺炎肺部影像學進展快，文獻[13]報道重癥腺病毒肺炎患兒肺氣腫、單側肺實變分布、肺段及大葉實質浸潤及胸腔積液均較普通組嚴重，本研究支持該結論。本研究中，重癥組累及肺葉≥2個的患兒比例較普通組明顯升高，胸腔積液的比例亦明顯升高，同時9例患兒出現近似“白肺”改變，預后差。

LDH、AST、ALB為臨床檢測中常用指標。重癥腺病毒肺炎酶學指標（LDH、AST）明顯升高。LDH是一種廣泛存在于多種臟器中的一種胞質酶，其水平可反映組織損傷、裂解的程度，在重癥感染時可明顯升高。AST主要分布在肝臟、心肌等組織。在肝細胞中AST主要存在于線粒體內，當肝細胞膜通透性增加時，可導致AST在血清中濃度升高。文獻[14-15]發現腺病毒感染后LDH和AST水平明顯升高，而且認為與疾病的嚴重程度相關[16]。國內外學者報道LDH水平的升高常伴隨AST水平升高及白蛋白水平降低[17-18]，提示合并肝損傷可能，因此推測肺肝損傷可能是嚴重腺病毒感染的關鍵所在。本研究中，也發現重癥組熱程5 d后LDH、AST水平均較普通組明顯升高，ALB較普通組顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。

在本組研究中，44例患兒行病原宏基因檢測，其中普通組3例為腺病毒7型，1例為人腺病毒55型，1例為人腺病毒40型;重癥組38例為人腺病毒7型，1例同時感染感染人腺病毒7型和4型。該患兒為重癥肺炎，LDH 2 908 U/L，AST 282 U/L，ALB 27 g/L，肺CT可見雙肺大片實變，發熱32 d，住院90余天，肺炎才吸收好轉。因此LDH、熱程、ALB、AST、累及肺葉≥2個均與重癥腺病毒肺炎密切相關，可作為重癥肺炎的判斷指標。文獻[19-20]報道腺病毒3型及7型最容易出現重癥，因本研究只有44例患兒行病原宏基因檢測，且行血清型別的檢測需要更高檢測技術，費用貴，不易推行，故本研究未將病原血清型別納入可行的判斷指標中。

本研究將兩組存在明顯差異指標的獨立相關因素作為診斷界點，以病情輕重作為分組金標準分類做ROC曲線，結果發現當腺病毒肺炎患兒年齡≤3.5歲、高熱持續≥6.5 d、初診時LDH≥560 U/L、AST≥63.5 U/L、ALB≤36.5 g/L，提示可能為重癥腺病毒肺炎，這為在臨床中早期識別重癥腺病毒肺炎提供了一定的幫助。但是用ROC曲線所得的各獨立相關危險因素的臨界值來預測腺病毒肺炎病情輕重可能存在一定局限性，還需要積累更多的臨床數據并且在臨床工作中進一步開展多中心、前瞻性、大樣本研究來驗證。

重癥腺病毒肺炎熱峰高，熱程長，酶學指標高，肺部病灶廣泛，病死率較高，需引起臨床醫師的高度重視。在臨床中，可以結合相關指標，如年齡、熱程、LDH、AST、ALB等來判斷腺病毒肺炎的病情輕重，以期早期識別、規范處理，改善預后。同時需要注意，由于絕大多數腺病毒肺炎5～7 d以后病情惡化進展，出現典型的重癥腺病毒肺炎表現，使用筆者提出的重癥腺病毒肺炎的判斷指標進行評價，應在病程至少5 d以后而非病初時。由于腺病毒肺炎發病機制復雜，可進一步在細胞免疫及炎癥因子水平探討重癥腺病毒肺炎的早期預測指標。

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（收稿日期：2019-11-26） （本文編輯：程旭然）