抑制SGLT對軟脂酸誘導的內(nèi)皮細胞損傷影響研究

李春盈 蘇悅 陳霞 何航輝 鄭超

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，可出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應和氧化應激損傷，導致大血管和微血管病變[1-2]。糖尿病患者發(fā)生血管病變時血管內(nèi)皮結構和功能嚴重受損，而這種改變又是多種心血管疾病的始動因素和中心環(huán)節(jié)[3-4]。鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運體（sodium/glucose cotransporter，SGLT）抑制劑上市后，臨床發(fā)現(xiàn)其在減弱心血管疾病危險因素和降低全因死亡率上都有明顯的優(yōu)勢[5]，但相關的基礎研究較少，作用機制不明。SGLT2是轉(zhuǎn)運葡萄糖的主要載體，存在于腎小管上皮細胞，位于近端S小管的1片段，對葡萄糖的重吸收作用占90%；而SGLT1出現(xiàn)在近曲小管更遠端的S3段[6]，近來發(fā)現(xiàn)SGLT1在心臟組織也呈現(xiàn)高表達狀態(tài)[7]。臨床研究表明SGLT抑制劑能夠明顯提高機體對胰島素的敏感性，降低血壓、體重和尿酸，對心血管系統(tǒng)起保護作用[8]。而胰島素對血管內(nèi)皮細胞發(fā)揮生物學效應是通過與胰島素受體結合產(chǎn)生的，胰島素與其受體結合后相繼激活胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）、蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT），進而提高下游的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，促使內(nèi)源性一氧化氮（NO）輸出，最終起到舒張血管、擴大血流量的作用。可見擴大機體內(nèi)NO的產(chǎn)量對糖尿病引發(fā)的由微循環(huán)開放減少引起的心血管并發(fā)癥有重要的意義。PI3K/AKT/eNOS信號通路可體內(nèi)調(diào)控NO產(chǎn)量。恢復PI3K/AKT/eNOS信號通路級聯(lián)效或可改善內(nèi)皮細胞損傷。為明確SGLT抑制劑對血管內(nèi)皮細胞的作用，本研究通過軟脂酸（palmitic acid，PA）建立人臍靜脈內(nèi)皮細胞的胰島素抵抗模型，分析SGLT表達水平的改變，并探討抑制SGLT對PI3K/AKT/eNOS通路的影響，及對胰島素抵抗下內(nèi)皮細胞損傷的影響，現(xiàn)報道如下。……