鐵死亡的發生機制及其在肺癌中的研究進展

吳金銘 馬麗芳 王佳誼 喬永霞

鐵死亡是近年來發現的一種區別于細胞凋亡和細胞壞死的程序性細胞死亡，這一過程的特點是依賴鐵離子及活性氧（reactive oxygen species, ROS）誘導脂質過氧化物（lipid peroxides, LPO）堆積。磷脂中的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）、氧化還原活性鐵以及LPO的修復缺陷是鐵死亡的3個特征，它們決定了腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性[1-3]。腫瘤細胞比正常細胞更依賴鐵來促進其高增殖率，這種現象被稱為鐵成癮（iron addition）[4]。

肺癌是全球上最常見的惡性腫瘤之一，在2018年估計有210萬新病例和近170萬人死亡[5]，而肺癌發病率和死亡率在我國居所有腫瘤第一位[6]。肺癌病理類型主要有非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），前者又分為肺鱗癌（squamous cell carcinoma, SCC）、肺腺癌（adenocarcinoma, ADC）、大細胞肺癌等[7]，近年來肺癌病理類型以ADC的上升和SCC的下降為主要趨勢[8]。

鐵死亡的發現使得人們對于腫瘤疾病的發生發展有了新的認識。誘導鐵死亡對于腫瘤治療的重要性已經越來越受到重視，同時研究發現腫瘤細胞會產生鐵死亡抵抗。在治療肺癌的藥物中，有一些已被證實可以誘導鐵死亡，研究也發現肺癌細胞中存在鐵死亡抑制的現象。那么，闡明鐵死亡受抑的機制、誘導鐵死亡發生對于治療肺癌有著重要的臨床意義。

1 鐵死亡的發生機制

鐵死亡發生的主要原因是細胞代謝方式產生改變，使細胞內LPO和ROS大量累積。在鐵死亡過程中，主要有4條代謝通路發生改變。

1.1 谷胱甘肽（glutathione, GSH）合成通路受抑 細胞表面存在胱氨酸/谷氨酸轉運體（cystine/glutamate antiporter,system Xc-）以維持氧化還原穩……