下調HOTA I R 通過提高P T EN表達逆轉HCC827細胞吉非替尼耐藥

翟陽 陳茜 王玉珍 李旭 李麗娜

肺癌的發病率和死亡率均居全球及中國惡性腫瘤中的首位，其中約80%以上為非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）[1]，目前分子靶向治療已成為NSCLC治療的主要手段之一，其中以吉非替尼（Gefitinib）為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factot receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）具有突出的成效，但晚期NSCLC患者一線使用Gefitinib靶向治療的中位疾病無進展生存時間（progression-free survival, PFS）僅為9.6個月[2]，因此，探索EGFR-TKIs耐藥機制、尋找逆轉耐藥的途徑成為了亟待解決的問題。

長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是長度超過200 nt的一類非編碼內源性RNA，定位于細胞質及細胞核，因lncRNA缺乏明顯的開放閱讀框而不能編碼蛋白質，但卻能夠通過轉錄、轉錄后及表觀遺傳學水平對腫瘤細胞的生物學特性進行調控[3-5]。HOX轉錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA, HOTAIR）定位于人類染色體12q13.13，長度為2,364bp，既往研究[6-8]表明，HOTAIR異常表達于多種腫瘤細胞，能夠通過雙向結合多梳蛋白抑制復合體2（polycomb repressive complex 2, PRC2）和賴氨酸特異性去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1, LSD1）修飾靶基因組蛋白并使下游基因沉默，同時能夠促進上皮-間質化過程并能同腫瘤抑制因子及微小RNA（microRNAs, miRNAs）相互作用，從而調控腫瘤細胞的增殖、分化及凋亡，并參與腫瘤的發生與發展。

既往研究[9]發現，HOTAIR在NSCLC患者組織中呈高表達，且參與了NSCLC的發生發展及侵襲轉移的過程。Zhang等[10]研究發現HOTAIR能夠通過激活PI3K/Akt信號通路與第10號染色體缺失的張力蛋白同源的磷酸酶基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten, PTEN）結合，從而促進子宮內膜癌細胞增殖。Li等[11]發現在人喉部鱗癌中，HOTAIR可誘導PTEN的甲基化和下調，導致PI3K/AKT通路活性增加，從而促進腫瘤的增殖和轉移。Chen等[12]在乳腺癌中也得出了一致的結果。……