達塞布韋對撲熱息痛葡萄糖醛酸化的抑制作用

李蘭麗，姜麗麗，夏楊柳，劉勇

（大連理工大學生命科學與藥學學院，遼寧 盤錦 124221）

撲熱息痛（paracetamol，APAP）又稱對乙酰氨基酚、醋氨酚，是世界上應用最廣泛的解熱鎮痛藥，臨床上常與其他藥物聯合使用。過量服用APAP可導致肝毒性和急性肝功能衰竭［1］。APAP在人體內主要通過肝臟中多種尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）介導的葡萄糖醛酸化反應清除，其中最主要的是尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶1A9 （UDPglucuronosyltransferases1A9，UGT1A9）［2-3］。UGTs是人體內一類重要的Ⅱ相代謝酶，參與了許多內源性物質（如膽紅素）和外源性化學物（如藥物）的代謝清除［4-5］。研究［6-8］表明，當與APAP同時服用的藥物對UGTs活性具有抑制作用時，APAP的不良反應率可能會增加，甚至引發嚴重的肝毒性。

抗病毒藥物達塞布韋，又名ABT-333，是丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的新型非核苷抑制劑，通過抑制NS5B的RNA聚合酶抑制HCV復制［9］。研究［10］發現，達塞布韋對幾種UGTs有抑制作用，且HCV治療周期較長［11］，因此，達塞布韋在臨床上與其他藥物同時服用時，有可能通過其對某些UGTs的抑制導致藥物相互作用［12］。

本研究擬利用酶動力學和藥物相互作用預測模型，定量評價達塞布韋對APAP的葡萄糖醛酸化的抑制作用，并預測由此引發藥物相互作用的危險度，以期為達塞布韋的臨床安全應用提供理論支持。

1 材料與方法

1.1 材料

p-乙酰氨基苯-β-D-葡萄糖酸鈉鹽（p-acetamidophenyl β-D-glucuronide sodium salt，APAPG），尿苷-5’-二磷酸葡糖醛酸三鈉鹽（uridine 5’-diphosphoglucuronic acid trisodium salt，UDPGA）購自美國Sigma-Aldrich公司。人肝微粒體（human liver microsomes，HLMs）購自上海瑞德肝臟疾病研究有限公司。人重組UGT1A9購自美國康寧公司。APAP、3’-羥基乙酰苯胺購自中國阿拉丁公司。……