阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯合放療治療老年食管癌的臨床療效分析

肖宏衛 許曉峰 鮑玲麗 林泉

【摘要】 目的 探討阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯合放療方案在老年食管癌的臨床療效。方法 60例老年拒絕手術和不能手術且不愿接受靜脈全身化療的食管癌患者， 根據治療方法不同分為A組（27例）和B組（33例）。A組采用阿帕替尼+卡培他濱+三維適形放療， B組采用卡培他濱+三維適形放療。觀察比較兩組患者的近期療效、不良反應發生情況以及放療不良反應。結果 A組客觀緩解率（ORR）88.89%高于B組的66.67%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。A組發生高血壓5例（18.51%）， 其中Ⅲ級1例;手足綜合征4例（14.81%）， 無Ⅲ～Ⅳ級不良反應;蛋白尿6例（22.22%）， 無Ⅲ～Ⅳ級不良反應;骨髓抑制8例（29.63%）， 其中Ⅲ級不良反應2例;消化道反應9例（33.33%）， 其中Ⅲ級不良反應2例;A組發生放射性食管炎11例（40.74%）。B組均無出現高血壓、手足綜合征、蛋白尿發生;骨髓抑制不良反應19例（57.58%）， 其中Ⅲ級1例， Ⅳ級1例;消化道反應30例（90.91%）， 其中Ⅲ級不良反應3例， Ⅳ級2例;B組發生放射性食管炎有26例（78.79%）。A組高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反應及放射性食管炎發生率均低于B組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。結論 應用阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯合三維適形放療方案治療老年食管癌， 效果較佳， 提高患者的無疾病進展生存， 同時減少藥物不良反應的發生率， 提高患者生存質量， 增加患者對治療耐受性和依從性， 不失為老年食管癌患者的一種選擇。

【關鍵詞】 阿帕替尼;卡培他濱;晚期食管癌;臨床療效;不良反應

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.26.055

食管癌是我國臨床當中最常見的消化道惡性腫瘤之一， 國家癌癥中心最新惡性腫瘤流行病學調查[1]報道男性食管癌發病率和死亡率排第五， 女性發病率和死亡率低于男性， 30歲以前惡性腫瘤發病率相對較低;食管癌發病率隨年齡逐漸上升， 老年人居多。進行性吞咽困難是其典型的臨床表現， 嚴重影響到患者的生活質量。食道癌的治療首選手術治療， 而老年食管癌患者因吞咽困難， 出現營養失衡， 機體免疫功能低下， 同時在就診發現往往是局部晚期， 再老年患者多伴有其它基礎疾病， 對手術耐受性差， 術后并發癥多， 患者及家屬常拒絕手術治療;因而放化療是目前常選用的綜合治療方案;靜脈全身化療出現的嚴重毒副反應， 使得患者終止治療;因此， 本院自2016年開始對拒絕手術和不能手術且不愿接受靜脈全身化療的老年患者， 給予三維適形放療再輔以阿帕替尼+卡培他濱治療。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析本院2016年1月～2018年12月收治的60例老年拒絕手術和不能手術且不愿接受靜脈全身化療的食管癌患者臨床資料， 患者均病理確診為食管鱗癌;患者卡氏（KPS）評分≥70分， 預計生存期>6個月;根據治療方法不同分為A組（27例）和B組（33例）。A組男20例， 女7例;B組男21例， 女12例。兩組一般資料比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。所有接受治療的患者均自愿， 并簽署了知情同意書。

1. 2 方法 A組采用阿帕替尼（商品名：艾坦， 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司） +卡培他濱+三維適形放療。阿帕替尼：250 mg/次， 1次/d， 卡培他濱：40 mg， b.i.d.， 餐后30 min服用， 連續3周， 停藥1周， 4周為1個周期;與三維適形放療同步。B組采用卡培他濱+三維適形放療， 卡培他濱：1000 mg/m2， b.i.d.， 亦餐后30 min服用， 連續3周， 停藥1周， 4周為1個周期;與三維適形放療同步。三維適形放療方案：放療靶區GTV：影像學可見腫瘤區;CTV：GTV向上2.0 cm， 向下3.0 cm， 前后左右外擴0.6～0.8 cm;PTV：CTV基礎上外擴0.5 cm;放射劑量：95% PTV 60 Gy/30次;危及器官：雙肺V20≤27%， V30≤20%， 脊髓劑量≤45 Gy;心臟V40≤40%。按照患者病情的嚴重程度進行調整劑量。在同步放化療治療過程中， 針對出現的并發癥， 視并發癥分級給予相應的處理。所有患者在放療結束后1個月復查食管造影片及CT或磁共振成像（MRI）評價療效。

1. 3 觀察指標及判定標準 觀察比較兩組患者的近期療效、不良反應發生情況以及放療不良反應。采用WHO實體瘤的治療效果判斷標準評判患者的臨床療效， 分四個等級：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及疾病進展（PD）;ORR=（CR+PR）/總例數×100%。放療不良反應表現在放射性食管炎。所有患者均有隨訪。

1. 4 統計學方法 采用SPSS16.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者近期療效比較 A組ORR 88.89%高于B組的66.67%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組不良反應發生率比較 A組不良反應多發生在Ⅰ～Ⅱ級， Ⅲ～Ⅳ級不良反應較少， 高血壓5例（18.51%）， 其中Ⅲ級1例;手足綜合征4例（14.81%）， 無Ⅲ～Ⅳ級不良反應;蛋白尿6例（22.22%）， 無Ⅲ～Ⅳ級不良反應;骨髓抑制8例（29.63%）， 其中Ⅲ級不良反應2例;消化道反應9例（33.33%）， 其中Ⅲ級不良反應2例;A組發生放射性食管炎11例（40.74%）。B組均無出現高血壓、手足綜合征、蛋白尿發生;骨髓抑制不良反應19例（57.58%）， 其中Ⅲ級1例， Ⅳ級1例;消化道反應30例（90.91%）， 其中Ⅲ級不良反應3例， Ⅳ級2例;B組發生放射性食管炎有26例（78.79%）。A組高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反應及放射性食管炎發生率均低于B組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

目前食管癌的治療方式首選手術， 但對于老齡患者由于基礎疾病的影響及對手術并發癥的擔憂， 令患者及家屬往往拒絕手術;因此同步放化療成為拒絕手術的食管癌患者的首選治療方案;而細胞毒藥物由于消化道、血液方面等不良反應較高， 嚴重影響了患者治療期間的生活質量， 導致患者的依從性差， 從而影響到了整體的治療方案實施。在臨床常見由于患者不能耐受治療并發癥而放棄治療。在不影響治療效果， 同時減少治療中的并發癥， 提高患者的依從性和選擇患者能耐受的藥物[2]， 是臨床醫師首先考慮的問題。

卡培他濱聯合三維適形放療治療老年食管癌或術后復發常見報道[3， 4];卡培他濱是一種新型的氟尿嘧啶衍甲酸酯， 無細胞毒性， 藥物通過體內腸道黏膜吸收， 在腫瘤組織內的胸苷磷酸化酶的作用下， 轉化成具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶起抗腫瘤作用， 同時其對化療不敏感的乏氧區活性增高， 具備高選擇性及特異性， 使得正常器官組織的損害減少;有研究表明卡培他濱與放療聯合能起到空間與時相的協同作用[5];但亦有報道出現消化道反應發生率高達68%[6]。

阿帕替尼是我國自主研制的一種小分子血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）2酪氨酸激酶抑制劑， 對多種合成激酶通路以及癌細胞損傷后修復產生抑制效果， 針對表皮生長因子受體信號傳導實施阻礙， 減慢癌細胞的繁殖速度， 最終促進癌細胞的死亡;且對腫瘤的血管新生有抑制作用， 降低癌細胞的侵略;目前阿帕替尼單藥用于多種晚期惡性腫瘤治療， 起到一定的療效;有報道卡培他濱與替吉奧聯合治療復發轉移食管癌總有效率達51.06%， 兩藥聯合有協同作用[7]。宋東等[8]研究表明阿帕替尼小劑量（250 mg）與常規劑量（500 mg）治療惡性腫瘤， 兩者中位無進展生存（PFS）時間及中位從隨機化開始至因任何原因引起死亡（OS）時間差異均無統計學意義（P>0.05）， 但總體不良反應發生情況比較， 差異有統計學意義（P<0.05）。

本研究結果顯示， A組ORR 88.89%高于B組的66.67%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。與阿帕替尼能增強食管鱗癌放射敏感性有關， 其機理可能與通過抑制血管內皮生長因子（VEGF）信號通道中關鍵靶點來影響細胞的放射敏感性[9];表明兩藥聯合放療有很好的協同作用;阿帕替尼減少劑量后出現的高血壓、手足綜合征及蛋白尿常見不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級， 其中僅有1例給予降壓治療， 不需要做停藥處理;A組高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反應及放射性食管炎發生率均低于B組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。與藥物劑量減少有關;表明減少阿帕替尼及卡培他濱劑量不影響療效， 但可降低藥物的不良反應， 提高患者生活治療， 從而增加患者的耐受性及依從性。而且可以根據患者經濟情況在放療結束后繼續小劑量阿帕替尼聯合卡培他濱維持治療， 以提高患者的遠期生存;阿帕替尼+卡培他濱組放射性食管炎發生率低于卡培他濱組， 表明阿帕替尼對食管癌除有增敏性， 可能對食管黏膜有保護性， 其機制目前不清楚， 可否減少放射劑量尚需進一步研究;但本研究樣本量偏少， 后期尚需增加樣本減少偏差。從目前看， 仍然值得臨床在老年食管癌患者中使用。

綜上所述， 應用阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯合三維適形放療方案治療老年食管癌， 效果較佳， 提高患者的無疾病進展生存， 同時減少藥物不良反應的發生率， 提高患者生存質量， 增加患者對治療耐受性和依從性， 不失為老年食管癌患者的一種選擇。

參考文獻

[1] 鄭榮壽， 孫可欣， 張思維， 等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析. 中國腫瘤雜志， 2019， 41（4）：19-28.

[2] 王俐， 譚禮蓉. 老年患者用藥不依從性原因分析及對策. 重慶醫學， 2007， 36（2）：154-155.

[3] 錢芳， 付正傳， 楊旭環. 三維適形放療聯合卡培他濱治療老年局限期食管癌的臨床觀察. 中外醫學研究， 2010， 8（11）：1-2.

[4] 張學苗， 薛惠， 邵艷萍. 卡培他濱同步三維適形放療治療老年食管癌根治術局部復發的臨床觀察. 中國藥房， 2013， 24（22）：2075-2077.

[5] 張德智， 王璐瑤， 梁懷紅. 卡培他濱化療聯合三維適形放療對食管癌的療效觀察. 現代消化及介入治療， 2018， 23（2）：223-224.

[6] 柳文戈. 阿帕替尼聯合放射治療對老年中晚期食管癌的治療價值研究. 中國藥物與臨床， 2017， 17（2）：269-271.

[7] 韓瑜鵬， 毋子亭， 彭志霞. 阿帕替尼聯合替吉奧治療復發轉移食管癌的療效臨床. 實用中西醫結合臨床， 2019， 19（9）：39-41.

[8] 宋東， 楊曉玲， 馮慧晶， 等. 低劑量阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的安全性及有效性分析. 腫瘤研究與臨床， 2019， 31（7）：469-473.

[9] 孔澤， 汪建林， 孫志強， 等. 阿帕替尼對食管鱗癌ECA-109細胞及其干性細胞輻射敏感性的影響及機制探討. 中華放射醫學與防護雜志， 2018， 38（3）：161-167.

[收稿日期：2020-04-07]