miR-21通過靶向TIMP3調控黑色素瘤細胞的免疫抑制

陳 敏 郭愛元 付楚涵 竇建華 丁玉芳 黃進華

(中南大學湘雅醫學院附屬三醫院皮膚科，長沙 410013)

黑色素瘤是一種由黑素細胞過度增生引起的皮膚腫瘤，多發生于皮膚或接近皮膚的黏膜，是目前發病率增高最快的惡性腫瘤之一[1]。黑色素瘤形成及發展的過程存在免疫逃逸機制，腫瘤細胞通過分泌大量免疫抑制因子逃避機體自身免疫系統的監視和攻擊，導致腫瘤轉移[2,3]。黑色素瘤細胞的侵襲和遠端轉移往往導致患者預后較差。目前的治療方式仍不能達到令人滿意的效果，近期發現免疫治療在多種實體瘤中取得較顯著的療效，因此免疫機制的研究對于黑色素瘤的免疫治療具有重要意義。微小RNA(microRNA，miRNA)是一類在進化上高度保守的內源性小分子RNA，能夠調控細胞增殖、分化、代謝和凋亡等生理病理過程[4]。近期研究發現miRNA在腫瘤的發生及發展中發揮重要作用。miR-21與黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等多種腫瘤發生、發展、分期和預后密切相關[5-7]。研究顯示miR-21可能是黑色素瘤潛在的治療靶標，抑制其表達能夠誘導黑色素瘤細胞發生凋亡[8]。金屬蛋白酶組織抑制因子3(tissue inhibitor of metalloproteinase 3，TIMP3)是各種癌細胞中的促凋亡蛋白，被鑒定為miR-21的靶基因[9]。目前有報道顯示在乳腺癌荷瘤小鼠模型研究中，抑制腫瘤細胞中miR-21的表達，能夠促進IL-10、IL-6、轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等細胞因子的釋放，調控免疫效應，抑制荷瘤鼠腫瘤的生長[10]。在黑色素瘤細胞中miR-21是否靶向調控TIMP3參與免疫反應的研究鮮有報道，因此本實驗在細胞水平上驗證miR-21和TIMP3的靶向調控作用，并對免疫抑制因子的影響進行初步分析，以期為黑色素瘤的免疫治療提供實驗及理論依據。……