96例中成藥不良反應(yīng)的帕累托圖分析*

汪曉娟，方清影，魏浩潔

（1.安徽省阜陽(yáng)市人民醫(yī)院，安徽 阜陽(yáng)236000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥230012）

為保障公眾安全用藥，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)與150余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作建立了監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的快速發(fā)展，在關(guān)注中藥制劑療效的同時(shí)也應(yīng)重視其引起的藥品不良反應(yīng)（ADR）與不良事件（ADE），2018年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告關(guān)于中藥監(jiān)測(cè)情況的部分，涉及懷疑藥品159.7萬(wàn)例，占比14.6%［1］，相比2017年，中藥ADR／ADE數(shù)量略有減少［2］。通過(guò)帕累托圖分析［3］，可直觀發(fā)現(xiàn)主要因素、次要因素和一般因素。本研究中分析了阜陽(yáng)市人民醫(yī)院中藥制劑的ADR報(bào)告，探討中藥所致ADR的發(fā)生特點(diǎn)、規(guī)律及不合理因素，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告系統(tǒng)，對(duì)醫(yī)院2016年至2019年上報(bào)的所有ADR進(jìn)行提取、篩選，共收集96例中成藥ADR報(bào)告。

1.2 方法

按患者姓名、性別、藥品名稱(chēng)、藥品分類(lèi)、ADR表現(xiàn)及類(lèi)型、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等，采用Excel軟件對(duì)96例ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、《處方管理辦法》［4］、《中藥注射劑臨床使用基本原則》［5］、《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及相關(guān)診療指南，查閱相關(guān)文獻(xiàn)［6-9］，對(duì)引起ADR的中成藥進(jìn)行匯總并制訂點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，共涉及21種中成藥，并逐一點(diǎn)評(píng)（見(jiàn)表1），將不合理用藥因素歸納為適應(yīng)證不適宜、遴選藥物不適宜、給藥途徑或藥物劑型不適宜、用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜或有潛在相互作用、重復(fù)給藥及其他用藥不適宜。為了更直觀量化引起ADR的患者年齡、藥物分類(lèi)、累及系統(tǒng)／器官及藥物不合理因素，進(jìn)行帕累托圖分析，按影響強(qiáng)度將影響因素分為A類(lèi)、B類(lèi)、C類(lèi)。A類(lèi)為主要因素，累計(jì)構(gòu)成比為0～80%；B類(lèi)為次要因素，累計(jì)構(gòu)成比為80%～90%；C類(lèi)為一般因素，累計(jì)構(gòu)成比為90%～100%。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

96例ADR中，男56例（58.33%），女40例（41.67%）；年齡8個(gè)月至96歲，其中65歲以上43例（44.79%）。詳見(jiàn)表2。41～80歲的4個(gè)年齡區(qū)間段構(gòu)成主要因素，其他年齡區(qū)間段構(gòu)成次要因素，詳見(jiàn)表2和圖1。

表1中成藥使用合理性評(píng)價(jià)細(xì)則

表2患者性別與年齡分布（n＝96）

2.2 涉及中成藥分類(lèi)

圖1中成藥ADR與患者年齡的帕累托圖分析

96例ADR中，共涉及6類(lèi)21種中成藥，清熱劑包括艾迪注射液、華蟾素膠囊、喜炎平注射液及鴉膽子油乳注射液；補(bǔ)益劑包括參麥注射液、腎康注射液、生脈注射液及腎衰寧顆粒；理血?jiǎng)┌舯K細(xì)辛注射液、紅花注射液、丹紅注射液、疏血通注射液、舒血寧注射液、血必凈注射液、注射用丹參多酚酸鹽、注射用燈盞花素、注射用血塞通（凍干）、注射用血栓通及丹參川芎嗪；理氣劑包括安胃瘍膠囊；止咳平喘劑為苓桂咳喘寧膠囊。補(bǔ)益劑和理血?jiǎng)橹饕蛩兀鍩釀?、理氣劑及止咳平喘劑為一般因素。詳?jiàn)圖2。

圖2中成藥ADR與中成藥分類(lèi)的帕累托圖分析

2.3 累及器官／系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

依據(jù)美國(guó)常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）ADR分類(lèi)，對(duì)96例ADR累及器官／系統(tǒng)進(jìn)行歸納分類(lèi)，共計(jì)158個(gè)ADR，涉及消化道系統(tǒng)、皮膚及附件系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、全身性、肌肉骨骼系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)，詳見(jiàn)表3。消化系統(tǒng)和皮膚及其附件為主要因素，循環(huán)系統(tǒng)為次要因素，神經(jīng)系統(tǒng)、全身性、肌肉骨骼及呼吸系統(tǒng)為一般因素，詳見(jiàn)圖3。

表3累及器官／系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)（n＝158）

圖3中成藥ADR與累及器官／系統(tǒng)的帕累托圖分析

2.4 發(fā)生時(shí)間與轉(zhuǎn)歸

96例ADR中，用藥期間發(fā)生34例（35.42%），均為 注 射 液，用 藥 后 發(fā) 生62例（64.58%）；痊 愈4例（4.17%），好轉(zhuǎn)92例（95.83%）。

2.5 ADR報(bào)告來(lái)源

96例ADR中，住院患者94例（97.92%），門(mén)診2例（2.08%）；醫(yī)師上報(bào)92例（95.83%），藥師上報(bào)3例（3.12%），護(hù)士上報(bào)1例（1.04%）。

2.6 不合理因素類(lèi)型

96例ADR中，37例存在不合理因素。用法用量不適宜為主要因素，適應(yīng)證不適宜為次要因素，遴選的藥品不適宜和聯(lián)合用藥不適宜或有相互作用為一般因素。詳見(jiàn)圖4。

3 討論

3.1 患者性別、年齡

96例ADR報(bào)告中，男女比例相當(dāng)；年齡影響因素中，41～80歲區(qū)間段構(gòu)成主要因素，其中65歲以上較多，其原因?yàn)槔夏昊颊唧w內(nèi)脂肪比例增加導(dǎo)致藥物分配量增加［10］。從藥效學(xué)角度看，年齡的增長(zhǎng)可能導(dǎo)致患者對(duì)藥物的敏感性增加；從藥代動(dòng)力學(xué)角度看［11］，肝腎功能隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，從而導(dǎo)致藥物清除率降低，半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致老年患者血藥濃度升高。且老年患者常合并多種慢性病，如糖尿病、高血壓及心臟病等，加之使用藥品種類(lèi)較復(fù)雜，故屬ADR發(fā)生的高危人群。

有研究發(fā)現(xiàn)，在不小于70歲住院患者中，有15%經(jīng)歷了至少1次ADR，其中50%以上被認(rèn)為可以預(yù)防［12］。醫(yī)師和臨床藥師應(yīng)予老年患者重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，采用分步法開(kāi)具藥品：定期審查當(dāng)前的藥物治療；停止不必要的藥物治療；考慮非藥物替代策略；考慮使用更安全的替代藥物；使用盡可能低的有效劑量。

3.2 中成藥分類(lèi)

96例引起ADR的中成藥可分為5類(lèi)，2018年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告涉及中藥監(jiān)測(cè)情況的部分指出，理血?jiǎng)?、清熱劑及理血?jiǎng)﹫?bào)告次數(shù)較多，與本研究分類(lèi)一致。補(bǔ)益劑分為6類(lèi)，臨床辨證以氣血虧損不足諸證多見(jiàn)，主要用于慢性心功能不全、腎功能不全及氣血虛損表現(xiàn)的代謝性疾病患者。96例ADR中以注射劑為主，中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代制藥工藝技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物，中藥注射劑在心血管、抗腫瘤及呼吸危重治療領(lǐng)域具有一定優(yōu)勢(shì)，但由于中藥制備工藝差距和中藥成分復(fù)雜等因素，在提取純化過(guò)程中存在一些大分子物質(zhì)，以本研究中發(fā)生ADR最多的參麥注射液為例，其活性成分人參皂苷和麥冬皂苷均為大分子物質(zhì)，作為抗原進(jìn)入人體后與血清蛋白結(jié)合產(chǎn)生高致敏活性物質(zhì)，易導(dǎo)致Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)［13］。

3.3 累及器官／系統(tǒng)

主要影響因素中，消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為腹瀉，均為腎衰寧顆粒所致，其主要成分為黃連、大黃、丹參、紅花、牛膝及甘草，其中大黃可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)和分泌［14］，增加排便次數(shù)，該藥品說(shuō)明書(shū)中也提到其消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、腹脹及大便次數(shù)增多，故脾胃虛寒及輕度腹瀉的患者應(yīng)慎用；皮膚及其附件主要表現(xiàn)為皮疹，均為中藥注射劑所致過(guò)敏反應(yīng)，該類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)常在幾秒到幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)，發(fā)生迅速，不可預(yù)測(cè)，由于內(nèi)源性代償性介質(zhì)（如腎上腺素、血管緊張素及內(nèi)皮素等）的產(chǎn)生，它可能是輕度可自發(fā)消退，也可能是嚴(yán)重的并在幾分鐘內(nèi)發(fā)展為呼吸或心血管損害甚至死亡［15］。

3.4 不合理因素類(lèi)型

中成藥從原料生產(chǎn)、提取、加工、配制到使用，每個(gè)流程都可導(dǎo)致ADR發(fā)生：工藝因素，天然藥用植物中有效成分會(huì)因氣候、產(chǎn)地等因素而存在差異；臨床試驗(yàn)，藥物上市前臨床試驗(yàn)研究不充分，藥品的安全性未得到充分證實(shí)；生理因素，如患者年齡、性別、過(guò)敏史及聯(lián)用藥物等；用藥合理性，包括開(kāi)具處方、審方、調(diào)配、給藥和監(jiān)測(cè)等藥物管理各步驟的合理性。

主要影響因素中的用法用量適宜性涉及溶劑、單次給藥劑量、給藥頻次及使用療程。如1例74歲老年女性患者，診斷為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高血壓病、糖尿病、高脂血癥，靜脈滴注舒血寧注射液，輸注結(jié)束后出現(xiàn)面部發(fā)紅、皮膚輕度瘙癢，未予處理，1 h后自行消失，考慮為舒血寧注射液所致過(guò)敏反應(yīng)，予以停用。患者無(wú)心腦血管疾病適應(yīng)證使用舒血寧注射液，屬超說(shuō)明書(shū)用藥；溶劑方面，考慮其為糖尿病患者，確應(yīng)更換為0.9%氯化鈉注射液。楊薇等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，48 445例使用舒血寧注射液中，西醫(yī)診斷適應(yīng)證不適宜的占70.5%，按說(shuō)明書(shū)使用5%GS作為溶劑的僅占34%，可見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥及溶劑選擇未按藥品說(shuō)明書(shū)指示較普遍，這一結(jié)論和本研究中不合理類(lèi)型主要因素一致。藥品說(shuō)明書(shū)是臨床安全合理使用藥品的法律依據(jù)，所載適應(yīng)證是經(jīng)大量臨床試驗(yàn)研究證實(shí)且通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)認(rèn)可的，藥品說(shuō)明書(shū)以外的適應(yīng)證和用法用量，合理性和安全性有待進(jìn)一步研究證實(shí)，2018年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到149.9萬(wàn)份ADR／ADE報(bào)告表中，中藥占14.6%，建議相關(guān)部門(mén)應(yīng)對(duì)導(dǎo)致ADR的不合理用藥情況進(jìn)行審查，以避免相應(yīng)ADR發(fā)生。

中成藥所致ADR與多種因素有關(guān)，通過(guò)帕累托圖分析得出主要因素和次要因素，為臨床安全合理用藥提供了一定的參考。降低中成藥ADR發(fā)生率，不僅要加強(qiáng)中成藥的生產(chǎn)管理，還應(yīng)加強(qiáng)臨床中成藥的用藥合理性，對(duì)高危人群進(jìn)行用藥前評(píng)估，同時(shí)做到用藥中及用藥后的監(jiān)測(cè)，臨床藥師可通過(guò)藥學(xué)干預(yù)減少醫(yī)院ADR／ADE的發(fā)生率，促進(jìn)臨床合理用藥。如在患者入院和出院時(shí)為其提供咨詢(xún)，對(duì)合并基礎(chǔ)疾病的患者進(jìn)行藥物重整，審核藥物發(fā)現(xiàn)不適宜處方及時(shí)與臨床醫(yī)師溝通，院外隨訪(fǎng)等。但本研究也存在不足，如納入例數(shù)相對(duì)較少，且存在漏報(bào)現(xiàn)象，故數(shù)據(jù)上存在一定的局限性。