薄型子宮內(nèi)膜的治療新進展研究

阮麗君 吳紅恩

【摘 ?要】雖然輔助生殖技術(shù)日趨成熟，但是薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床妊結(jié)局不良。薄型子宮內(nèi)膜定義尚無定論。目前臨床上對于薄型內(nèi)膜的治療方式眾多，主要包括病因治療、藥物治療、再生醫(yī)學(xué)治療及中醫(yī)藥治療等，而再生醫(yī)學(xué)治療手段仍處于研究階段，中醫(yī)治療在部分研究中效果良好。雖然目前國內(nèi)外提出了各種增加子宮內(nèi)膜厚度的方法，但這些干預(yù)措施的實際價值仍然存在爭議，期待更為成熟而有效的方案，以提高薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率及活產(chǎn)率。

【關(guān)鍵詞】薄型子宮內(nèi)膜;定義;病因;評估;藥物治療;內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)

【中圖分類號】R197 ? ? ?【文獻標(biāo)識碼】A ? ? ?【文章編號】1672-3783（2020）07-0286-01

輔助生殖技術(shù)的發(fā)展為多數(shù)不孕患者解決了煩惱，但目前對薄型子宮內(nèi)膜不孕患者尚缺乏有效的、公認(rèn)的治療措施，很多病人由于子宮內(nèi)膜過薄而不得不取消周期。子宮內(nèi)膜功能不全影響大約1%的不孕婦女，目前仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案來改善這些患者的生育[1]，所以該病成為輔助生殖技術(shù)中胚胎植入困難的一個重要原因。目前，“薄型子宮內(nèi)膜”的治療仍然是一個挑戰(zhàn)，需要進一步的研究來闡明其發(fā)生機制并優(yōu)化其治療，現(xiàn)擬從薄型子宮內(nèi)膜的中西醫(yī)結(jié)合治療來總結(jié)其研究新進展。

2.薄型子宮內(nèi)膜的治療

2.1.歸因治療

對于存在明確病因的薄型子宮內(nèi)膜患者，首先進行病因治療，如存在宮腔粘連者，首先進行宮腔鏡下宮腔分離手術(shù)，術(shù)后給予放置宮腔支架或者宮腔球囊，同時給予雌孕激素序貫療法;對于子宮內(nèi)膜結(jié)核患者，先進行正規(guī)的抗結(jié)核治療。

2.2藥物治療

2.2.1粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）

人類子宮內(nèi)膜上表達粒細胞集落刺激因子的mRNA及受體，并且隨月經(jīng)周期發(fā)生變化。G-CSF的宮內(nèi)輸注一般是在取卵的當(dāng)天或胚胎移植前5天進行，G-CSF可能會增加難治性薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度。子宮內(nèi)膜厚度在宮腔輸注G-CSF的72小時后得到改善。在凍融胚胎移植（Frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）術(shù)中采用促排加G-CSF宮腔灌注內(nèi)膜周期方案較人工周期方案具有更顯著優(yōu)勢，能有效提高胚胎種植率及臨床妊娠率，有推廣應(yīng)用價值。

2.2.2再生醫(yī)學(xué)

干細胞具有多向分化潛能，目前已用于多項遺傳性疾病、缺血性心肌病、血液系統(tǒng)疾病的治療。

2.2.2.1富血小板血漿（ platelet-rich ?plasma，PRP）

富血小板血漿為自體全血經(jīng)離心后得到的血小板濃縮物，其血小板含量平均為全血的4-5倍。PRP可以促進薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜生長。經(jīng)宮腔注射自體PRP可以刺激和加速子宮內(nèi)膜的再生和修復(fù)，同時減少小鼠受損子宮內(nèi)膜的纖維化。

2.2.2.2脂肪來源的基質(zhì)細胞（adipose tissue-derived stromal cells，ADSCs）

脂肪來源的基質(zhì)細胞在體外可以大量培養(yǎng)，可分化為成骨細胞、軟骨細胞、肌細胞和脂肪細胞。由于這種基質(zhì)細胞的多能性，我們稱之為ADSCs。

2.2.2.3骨髓間充質(zhì)干細胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）

骨髓間充質(zhì)干細胞具有多向分化潛能，能促進間充質(zhì)組織的再生，如：骨、軟骨、肌肉、韌帶、肌腱、脂肪及基質(zhì)等組織。

2.2.2.4臍帶血間充質(zhì)干細胞（human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal stem cells，hUC-MSCs）

間充質(zhì)干細胞具有自我復(fù)制、多向分化、支持造血以及免疫調(diào)控等特性。人臍帶間充質(zhì)干細胞移植可能通過誘導(dǎo)作用和免疫調(diào)節(jié)特性改善子宮內(nèi)膜的容受性，成為薄型子宮內(nèi)膜治療中理想的種子細胞，同時為治療臨床疑難雜癥開拓更廣闊的應(yīng)用前景。

2.3雌激素

雌激素作用廣泛，它可促使子宮肌層細胞增生肥大，肌層變厚，增加血運，維持和促進子宮發(fā)育，使子宮內(nèi)膜腔上皮、腺體及間質(zhì)細胞増殖，同時還能增加孕激素受體，為子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄谧鰷?zhǔn)備。使用雌激素治療薄型子宮內(nèi)膜可以縮短預(yù)處理時間，經(jīng)雌激素治療后子宮內(nèi)膜厚度可達到8mm以上，而治療的有效性取決于雌激素持續(xù)使用的時間。由于薄型子宮內(nèi)膜對藥物反應(yīng)不良而反復(fù)植入失敗，有學(xué)者提出在傳統(tǒng)的控制性超促卵之前延長雌激素的補充時間可能可以提高妊娠成功率[2]。

2.4他莫昔芬（tamoxifen，TAM）

他莫昔芬存在Z型和E型兩種異構(gòu)體。兩者物理化學(xué)性質(zhì)各異，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型則具有抗雌激素作用。在不同的靶器官發(fā)揮作用也不同，在乳腺主要表現(xiàn)為拮抗雌激素，而在子宮內(nèi)膜則表現(xiàn)為雌激素激動的作用。2.5克羅米芬（clomiphene，CC）

克羅米芬是促排卵的一線用藥，然而它的副作用是干擾子宮內(nèi)膜生長。有學(xué)者試用改良的CC治療方案來預(yù)防接受CC治療的患者的內(nèi)膜過薄。該方案為用一半的常規(guī)劑量（25mg 每天，用5天，月經(jīng)周期的第5-9天給藥）或提早給藥（50mg每天，用5天，月經(jīng)周期的第1-5天給藥）。

2.6芬嗎通

芬嗎通為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝，一般應(yīng)用于自然或術(shù)后絕經(jīng)所致的圍絕經(jīng)期綜合癥。對于薄型子宮內(nèi)膜患者，可以在陰道放置芬嗎通，它能改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率、胚胎著床率和活產(chǎn)率，臨床結(jié)果更令人滿意。

2.7絨毛膜促性腺激素

人絨毛膜促性腺激素是輔助生殖技術(shù)中常用的扳機藥物，分泌期子宮內(nèi)膜上可表達HCG受體。對于因為薄型子宮內(nèi)膜而體外受精-胚胎移植失敗的患者，在月經(jīng)周期的第8天開始肌注HCG針150IU直到子宮內(nèi)膜厚7mm再停用，發(fā)現(xiàn)在原方案的基礎(chǔ)上加用HCG針肌注是有效的治療方案，能顯著改善患者子宮內(nèi)膜的厚度和妊娠結(jié)局。

2.8促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）

促性腺激素釋放激素由下丘腦分泌，刺激或抑制垂體促性腺激素的分泌，有相當(dāng)?shù)幕钚詽撃堋Ｔ邳S體期使用GnRH-a支持的患者中子宮內(nèi)膜厚度、雌二醇水平和孕酮水平顯著提高。

2.9西地那非陰道凝膠（sildenafilcitrate）

枸櫞酸西地那非是一種對環(huán)磷酸鳥苷（Cyclic guanosine monophosphate，cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（Type5 phosphodiesterase，PDE5）選擇性抑制劑，其釋放的一氧化氮能夠激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP水平增高，使血管平滑肌松弛，增加子宮內(nèi)膜血流，以利于子宮內(nèi)膜生長。

2.10生長激素（growth hormone，GH）

生長激素是由腺垂體分泌的一種多肽激素，人類子宮內(nèi)膜上含有GH的受體，GH通過直接作用于內(nèi)膜上的GH受體或誘導(dǎo)類胰島素一號增長因子（Insulin-like growthfactors one，IGF-1）的產(chǎn)生而間接發(fā)揮作用。

2.11維生素E（vitamin E）

維生素E是一種脂溶性維生素，其水解產(chǎn)物為生育酚，能夠增加雌激素水平，提高生育能力。維生素E可改善子宮內(nèi)膜腺上皮生長，血管發(fā)育和血管內(nèi)皮生長因子蛋白表達，可改善RA-RI和EM，可用于患有薄型子宮內(nèi)膜的患者。

2.12小劑量阿司匹林（aspirin）

阿司匹林是解熱鎮(zhèn)痛類藥物，具有擴張血管、抑制血小板聚集的作用。

總之，排卵前期子宮內(nèi)膜的厚度和容受性被認(rèn)為是成功妊娠的基本要求之一。目前還有許多有關(guān)治療薄型子宮內(nèi)膜的報道，但其療效均需進一步的臨床觀察證實。如何提高薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床妊娠率，是婦產(chǎn)科醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜治療方法的研究較多，但其研究范圍均較小，缺乏大規(guī)模的驗證，且目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療后效果評價標(biāo)準(zhǔn)，這也限制了研究的開展及深入。因此，對薄型子宮內(nèi)膜的研究仍需要大量的工作，將成為生殖領(lǐng)域研究的熱點及難點問題。

參考文獻

[1] 陳娟文，周穎嫻，陳丹霞.不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對薄型子宮內(nèi)膜FET周期中子宮內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局的影響[J].白求恩醫(yī)學(xué)雜志，2017，15（1）：58-59.

[2] 常亞杰，張曉莉，楊星，等.富血小板血漿促子宮內(nèi)膜增殖對妊娠結(jié)局的影響[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（6）：445-447.

[3] 賀桑，盧永娟，黃向紅，等.人臍帶間充質(zhì)干細胞移植對大鼠薄型子宮內(nèi)膜的治療作用[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2016，8（9）：67-69.

基金

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會科研項目（20181180）