阿帕替尼在治療胃癌中的研究現狀與進展

董中毅

【摘 ?要】阿帕替尼是我國批準首個針對晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，隨著臨床上的廣泛使用，深入了解其作用機制和不良反應并尋找合適的治療方法已成為急需解決的問題。該文章旨在總結阿帕替尼治療胃癌的機制、安全性和藥物間的相互作用，為其將來進行個性化治療而提供經驗和思路。

【關鍵詞】胃癌;阿帕替尼;不良反應;作用機制

【中圖分類號】R730.5 ? ? ?【文獻標識碼】A ? ? ? 【文章編號】1672-3783（2020）07-0064-01

改革開放后經濟飛速發展，人民生活日益改善，醫療服務能力的提升使得人均壽命顯著延長。但一些富貴病如胃癌等疾病在人群中的發病率逐漸增高，據統計每年新增胃癌病例90多萬例，且90%的患者處于中晚期。胃癌目前已是世界上第五大最常見的癌癥，也是第三大與癌癥有關的死亡原因，在東歐、東亞和南美洲發病率較高[1]。盡管胃癌的早期診斷、預后和治療策略有所改善，在化療方案和靶向治療方面取得了一定的進展，但生存率仍讓人失望，5年生存率小于10%[2]。對處于胃癌初期或進行手術后的病人，開展放療是很好的控制疾病的手段。但對于晚期胃癌，治療手段一般以細胞毒性化療為主，一線和二線化療已經被證實顯著的提高了晚期或轉移性胃癌的生存率[3]，但化療仍存在有效率低，持續時間短等問題，到目前為止仍然沒有標準的治療方法和藥物作為三線治療。近年來，分子生物學技術的發展幫助人們進一步揭開了腫瘤發病機制的面紗，在此基礎上研發出了分子靶向藥物。2014年12月，國家食品藥品監督管理局批準了阿帕替尼用于治療二線化療失敗的晚期胃癌患者，成為全球第1個治療胃癌的小分子靶向藥物，這為陷入絕望的患者帶來了新的生機。

癌癥的發生和發展是一個復雜的過程，早在20世紀70年代，佛克曼首次報道了血管生成在腫瘤生長中起到關鍵作用[4]。腫瘤細胞本身和腫瘤微環境在腫瘤血管生成中起著重要作用，細胞自分泌或旁分泌的細胞因子如血管內皮生長因子（VEGF）信號通路可促進腫瘤增殖和抑制凋亡，在各種類型的腫瘤中已發現了共存的VEGF與其受體[5]。這些細胞通過改變血管生成的表型轉換促進胃癌的發生。腫瘤的發生和擴散均依賴于為腫瘤持續生長提供營養和氧氣的新血管，腫瘤細胞可以支持內皮細胞的血管生成，內皮細胞也可以通過釋放細胞因子等來促進腫瘤增殖[2]。一般來說，促血管生成和促癌途徑相互關聯，且這種聯系可以通過對血管生成和增殖途徑的聯合治療清楚地觀察到，如 VEGF，EGFR和stat3介導的途徑[6]。生長中的癌細胞通過分泌血管內皮生長因子及其受體到內皮細胞的外表面，內皮細胞被血管內皮生長因子信號通路激活，引起生長和遷移，從而促進腫瘤血管生成。因此，阻斷相關的血管生成可以誘導腫瘤進入休眠狀態。阿帕替尼是一種小分子新型口服靶向藥物，它通過抑制VEGF與VEGFR-2的結合和VEGFR-2的自磷酸化，從而發揮作用機制，進一步減弱下游信號通路，從而控制腫瘤的生長。而高血管內皮生長因子表達是胃癌的特征之一，故阿帕替尼用于治療胃癌擁有美好的前景。此外，血小板衍生生長因子、干細胞因子受體的活性以及轉染過程中的重排，也可被高劑量的阿巴替尼抑制[7]。作為一種抗血管藥物，阿帕替尼主要攻擊腫瘤內皮細胞而非腫瘤本身，這些內皮細胞有著較為穩定的遺傳，且同種性強，故藥物可直接與其相互作用，從而提高藥效，降低耐藥性，一定程度上減少了副作用，顯著提高了對兩種或兩種以上化療藥無效的晚期胃癌患者生存期和無癥狀生存期[8]。

阿帕替尼的具體作用機制和使用方法仍值得研究和探討，過去幾年中已有不少實驗室解答了其對胃癌中的影響。胃癌發生和發展的重要機制之一是慢性炎癥。白細胞介素-17是一種不可忽視的促炎因子，它主要由TH17細胞分泌，并介導了先天和后天免疫，不僅在自身免疫性疾病中發揮作用，對病原微生物具有防御作用，而且還促進腫瘤血管生成，在腫瘤的發生、生長和轉移中發揮重要作用[9]。在進展期胃癌患者的外周血中，IL-17水平高于早期胃癌患者。 因此，推測IL-17的過度表達可能與胃癌的進展有關。在使用阿帕替尼一個療程后，血清IL-17出現了明顯的下降，其誘導的 IL-17下調是抑制腫瘤血管生成的結果。阿什沃思博士于1869年首次發現循環腫瘤細胞，被原發或轉移腫瘤釋放入血液循環中，這些細胞具有特異性抗原和遺傳特性[10]。已有研究證實循環腫瘤細胞與胃癌的復發轉移和預后密切相關[11]。在化療前或化療期間，循環腫瘤細胞水平較高的患者通常提示了較差的預后。在中晚期胃腺癌伴有肝臟和淋巴結轉移的患者中，使用阿帕替尼治療后，肝臟轉移灶體積明顯縮小，外周循環腫瘤細胞數值下降，其微循環收到了抑制，病人的無癥狀生存期得以延長。但是否以外周循環腫瘤細胞作為臨床一線應用阿帕替尼的指征仍需更多的研究和討論，目前對于該種類型的病例分析較少[8]。細胞自噬作用在一定條件下可以通過降解各型調節因子來促進或抑制細胞凋亡，而抑制自噬可以提高對其他試劑的反應[12]。值得驚喜的是，自噬作用已被報道可以用于抵抗酪氨酸激酶抑制劑在肺癌、甲狀腺和膀胱癌中的耐藥性，這不禁讓我們思考其在胃癌中的作用。阿帕替尼通過上調自噬相關基因7（ATG7）的表達促進自噬活化，然而自噬抑制會增強阿帕替尼誘導的人胃癌細胞凋亡。通過circRNA測序和生物信息學的分析，研究人員發現circRACGAP1可抑制miR-3657的活性，進一步上調miR-3657的靶基因ATG7。在體內外，特異性的敲除circRACGAP1可抑制自噬使胃癌細胞對阿帕替尼敏感，從而提高阿帕替尼在胃癌中的抗腫瘤作用[13]。

近年來，抗血管生成藥物已廣泛應用于治療癌癥、眼科疾病和克羅恩病等。隨著使用的逐漸普及，越來越多的潛在毒性被實驗員們挖掘出來，目前已經發現如高血壓、中性粒細胞減少、手足綜合征、蛋白尿等常見的3、4級不良反應還有部分抗血管藥物的經典毒性如胃腸道穿孔，血栓栓塞等[14]。同時抗血管生成藥物可導致血管發育不良，藥物無法達到指定的區域或停留時間不夠長，從而影響治療的效果。此外阿帕替尼主要由細胞色素P450變異體CYP3A代謝，其口服生物利用度較差，單一口服給藥和全身用藥易被廣泛代謝。阿帕替尼的治療指數很窄，與CYP3A4基因的抑制劑或誘導劑同時使用會導致血漿抗癌藥物濃度升高或降低，進而引起高血壓、皮疹、腹瀉等不良反應[7]。

由于阿帕替尼面市時間較短，對其的研究還在不斷開展，了解也在不斷加深。進一步探索阿帕替尼的最佳用藥方案，持續用藥時間，不良反應的產生和治療，早日實現其個體化治療，為更多胃癌患者帶來希望。

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