APPL1與胰島素抵抗的關系及運動對其調控作用研究進展

孫易 丁樹哲

華東師范大學青少年健康評價與運動干預教育部重點實驗室；華東師范大學體育與健康學院（上海200241）

APPL1 全 稱adaptor protein，phosphotyrosine in?teraction，PH domain and leucine zipper containing 1，是一種高度保守的銜接蛋白，在胰島素信號通路和脂聯素（adiponectin）信號通路中均發揮重要功能[1]。APPL1在哺乳動物中分布十分廣泛，其中，小鼠的骨骼肌、腦、脂肪、肝臟、心臟、脾臟、胰腺和腎臟，以及人的脂肪、肝臟、肌肉、腦和胰腺中均可見APPL1表達[2]。

1 APPL1的結構與功能

圖1 APPL1的功能域及其與胰島素信號通路和脂聯素信號通路相關蛋白結合區域（參考Diggins & Webb，2017[5]制作）

APPL1由710個氨基酸組成，包含五個功能域，即：NH2-terminal Bin/Ampiphysin/Rvs （BAR）域、central pleckstrin homology（PH）域、region between PH and PTB（BPP）域、phosphotyrosine-binding（PTB）域以及COOH-terminal（CC）域。其中，BAR，PH 和PTB 是APPL1的主要功能域[2]。一系列研究顯示，APPL1與諸多細胞表面受體、脂聯素、卵泡刺激素（follicle-stimu?lating hormone，FSH）以及細胞內信號分子（Rab5）、G蛋白信號調節體-G alpha 相互作用蛋白C 端（regula?tor of G protein signaling-G alpha-interacting protein COOH，GIPC）和肌醇5-磷酸酶（inositol 5-phospha?tase）等結合，因此可作為關鍵靶點協調眾多信號級聯通路[1，3，4]。圖1所示為APPL1的五個功能域及其與胰島素信號通路和脂聯素信號通路相關蛋白的結合區域。

除通過不同的功能域與諸多分子相結合，從而激活下游信號通路外，APPL1 的功能發揮很大程度上依賴于其磷酸化程度。APPL1 具有13 個磷酸化位點，包括Ser151、Ser401、Ser427、Ser430 和Ser691/693/696 等，因此，磷酸化對APPL1激活來說十分重要[2，6，7]。

已有證據顯示，APPL1 發生基因突變或功能失調可能導致家族性糖尿病、唐氏綜合征以及阿爾茲海默癥等疾病發生。除此之外，越來越多的證據顯示，AP?PL1 調控異常還與肥胖、2 型糖尿病（T2DM）和代謝綜合征的發生發展密切相關，且這主要是通過其在胰島素信號通路和脂聯素信號通路中發揮的作用實現的[2]。……