一線抗結核藥物致肺結核患者藥物性肝損傷發生情況分析*

陶 磊，陳 慶，祝建峰

（河北省胸科醫院，河北 石家莊 050041）

目前，我國主要采用抗結核藥物聯用及全程化學治療（簡稱化療）來控制肺結核病情發展［1］。結核病的治療由于需長期用藥，會導致系列不良反應，尤以肝、腎功能損傷（如藥物性肝損傷）常見，嚴重者甚至會出現肝、腎功能衰竭，分析患者接受一線抗結核治療期間抗結核藥物對肝腎功能的影響，有助于提高臨床用藥的安全性。本研究中分析了不同乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）水平肺結核患者藥物性肝損傷發生情況。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抗結核藥物性肝損傷的診斷標準：1）給予常規劑量抗結核藥后于1 周至3 個月內出現肝損害表現；2）周圍血液內嗜酸性粒細胞超過6%；3）巨噬細胞或淋巴母細胞轉化試驗陽性；4）有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的病理和臨床征象；5）初發癥狀可能為發熱、皮疹、瘙癢等過敏表現；6）停藥后癥狀多能改善；7）再次給藥又發生肝損害。須具備1）和2）至7）中2 條。

納入標準：符合中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》診斷標準［2］；抗結核治療前肝功能檢測結果正常；出現肝損傷前均未間斷使用抗結核藥物；無心、腎、精神疾病及糖尿病，無肺外結核；無酗酒史；未使用過其他對肝功能有損傷的藥物及免疫抑制劑。

排除標準：脂肪肝或肝硬化；血糖水平偏高；其他急性感染性疾病。

病例選擇與分組：選取醫院2015 年1 月至2017 年11 月收治的肺結核伴肝損傷患者142 例，將44 例HBV-DNA≥103copies／mL 的HBsAg陽性患者作為A組，56 例HBV-DNA ＜103copies／mL 的HBsAg 陽性患者作為B 組，42 例乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性患者作為C 組。3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3 組患者一般資料比較

1.2 治療方案及觀察指標

患者治療前進行血常規、肝功能、尿常規、胸部透視、痰鏡檢結核桿菌、抗酸桿菌及HBV-DNA 定量，除肝功能每半月復查1 次外，其余項目每月檢測1 次。執行2HRZS（E）／4HR 結核治療方案，即異煙肼（H）每次300 mg，利福平（R）每次450～600 mg，吡嗪酰胺（Z）每次1 500 mg，鏈霉素（S）每次750 mg，鹽酸乙胺丁醇（E）每次750 mg，均每日1 次。用藥后抽取患者空腹靜脈血，檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、結合膽紅素（DBil）。記錄治療后ALT ＞40 U／L，TBil ＞20.4 μmol ／ L，DBil ＞7.0 μmol ／ L 所需時間。對于40 U／L ＜ALT ＜120 U／L、20.4 μmol／L ＜TBil ＜40 μmol／L者，予保肝治療并繼續原方案抗結核治療，肝功能監測頻率調整為每周1 次；對于ALT ＞180 U ／ L，TBil ＞60 μmol／L 者，調整抗結核方案。采用酶聯免疫吸附法檢測HBsAg，以熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）法檢測HBV-DNA 水平。

1.3 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 和表3。

表2 3 組患者化療后肝損傷發生時間分布［例（%）］

表3 3 組患者治療后肝功能指標比較 ± s）

表3 3 組患者治療后肝功能指標比較 ± s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與C 組比較，#P ＜0.05；與B 組比較，△P ＜0.05。

組別ALT（U／L） TBil（μmol／L） DBil（μmol／L）A 組（n ＝44）B 組（n ＝56）C 組（n ＝42）治療前17.65±3.52 17.11±3.71 17.03±3.15治療后55.91±14.64*#△45.63±15.32*#34.52±10.52*治療前8.52±2.38 8.22±1.92 7.95±1.71治療后18.35±4.87*#17.91±3.49*#14.11±3.62*治療前2.85±0.98 3.17±0.95 2.87±0.83治療后7.82±2.81*#7.54±2.16*#5.50±1.87*

3 討論

藥物代謝的主要器官為肝臟，因此多數抗結核藥物會對肝功能造成直接損傷。藥物性肝損傷為一線抗結核藥物的常見不良反應，可影響抗結核治療，嚴重的可致急性肝壞死，預后欠佳。治療過程中嚴格監測肝腎功能并及時調整用藥劑量，給予保肝護肝治療，對于抗結核療效及預后均有積極意義［3］。

臨床研究顯示，慢性乙型肝炎（簡稱乙肝）患者易合并結核病，需進行抗結核治療［4］。而一線抗結核治療對肝功能造成的損害多見于乙肝攜帶者。本研究中，HBsAg 陽性患者的肝損傷發生率顯著高于陰性患者，損傷程度也明顯升高。這是因為前者抗結核治療期間機體免疫功能降低，受損病變組織的修復速度相應減緩，肝腎功能衰退，導致藥物半衰期延長，加之藥物清除率的相應降低，會引起藥物在體內的蓄積，毒性增加，加重肝臟損傷，導致乙肝患者經抗結核治療后肝損傷發生率和嚴重程度增加。藥物性肝損傷的發生與機體的免疫狀態和細胞介導的免疫反應有關。肺結核合并乙肝患者由于乙肝病毒的再激活，或是通過某種機制打破了患者對乙肝病毒的免疫耐受，更易出現肝功能損害。

如何減緩肺結核治療中的藥物性肝損傷是該病治療過程中的關鍵問題。目前臨床常用的一線抗結核藥物均較易導致肝損傷，機制較復雜，且聯用后肝損傷問題更突出［5］。多數抗結核藥物呈劑量依賴性，易引起超敏反應。但為了迅速、有效控制病情，仍會同時使用多種抗結核藥物治療［6］。鏈霉素屬氨基苷類堿性化合物，能干擾細菌的核糖體蛋白，以抑制細菌蛋白質合成，并通過破壞細菌細胞膜的完整性殺滅細菌，肌肉注射時疼痛反應相對較弱，劑量適中，可用于長期注射治療；異煙肼所致肝損傷臨床表現不一，其代謝形成的單乙酰衍生物與肝損傷有關，部分患者會在治療后前2 個月發生血清轉氨酶升高。利福平所致肝損傷者主要為肝細胞和膽汁淤積的混合型肝炎，患者血清膽紅素和轉氨酶均升高，多發生于基礎肝病者［7］。吡嗪酰胺導致血清轉氨酶水平上升及癥狀性肝炎的可能性較大。乙胺丁醇的不良反應多為視力障礙和關節腫痛，聯合用藥時有引發嚴重肝損傷的風險［8］。

田濤等［9］的研究指出，HBV-DNA 陽性攜帶者，其病毒正處于復制活躍期，由乙肝病毒介導的免疫損傷更嚴重，也更易誘發抗結核藥物帶來的肝損傷。這與本研究結果一致。同時發現，HBV-DNA 陽性肺結核患者發生肝損傷的時間更早，提示治療期間的肝損傷程度可能與HBV-DNA 水平有關，提示應用抗結核藥物行抗結核治療時應嚴格監測肝腎功能，并及時調整劑量，對于出現肝功能損傷的患者，應立即給予保肝護肝治療，在肝功能恢復后再繼續開展抗結核治療。抗結核藥物引起的肝功能損傷大都發生在治療開始的2 個月內，本研究因時間關系，未對應用一線抗結核藥物治療1 個月后的肝損傷出現時間進行統計，應在今后的臨床研究中進一步觀察和分析。

綜上所述，肺結核合并HBV-DNA 陽性患者臨床發生藥物性肝損傷的概率較高，臨床應更加注意化療方案的選擇，給予預防性護肝治療，監測肝功能指標，及時調整治療方案，并合理使用保肝藥物，以減少藥物性肝損傷的發生，改善預后。