基于數據挖掘探討疫病學說對兒童新型冠狀病毒性肺炎的用藥啟發

黃小靖 劉卓超 宋銀枝 林豐夏 許祿華

摘要 ?本研究通過中醫傳承輔助平臺（V2.5）探討疫病學說對兒童新型冠狀病毒性肺炎的用藥啟發。收集《溫病大成（第一部）》中關于治療小兒時疫的處方，篩選出適用于現在治療小兒時疫的完整處方58個，將處方錄入中醫傳承輔助平臺（V2.5），運用其集成規則分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類、無監督的熵層次聚類分析等功能總結明清醫家治療小兒時疫的理論依據和用藥規律。根據統計分析結果得出明清醫家治療小兒時疫的藥物頻次和藥物間關聯規則，最終獲得核心藥物組合16個，提取新方8個。結果表明，兒童新型冠狀病毒性肺炎，內因其體稚陽，正氣嬌弱;外因疫氣穢濁，襲人尤甚，觸而發之。治療上，應以固護脾土為前提，攻補兼施;若疫氣在表、胃氣未敗治宜清肺熱兼芳香化濁，若疫病已傳、損傷陽明則應清熱養陰、因勢利導。

關鍵詞 ?兒童新型冠狀病毒性肺炎;中醫傳承輔助系統;用藥規律

Study on Medication Regularity for Pediatric Coronavirus Disease 2019 Inspired by TCM Plague Theory Based on Data Mining

HUANG Xiaojing，LIU Zhuochao，SONG Yinzhi，LIN Fengxia，XU Luhua

（Shenzhen Bao′an Traditional Chinese Medicine Hospital Group Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Shenzhen 518000，China）

Abstract ?To explore medication regularity for pediatric Coronavirus Disease 2019（COVID-19） inspired by TCM Plague Theory through the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （V2.5）.By collecting the prescriptions for the treatment of pediatric epidemics in Wenbing Dacheng，58 complete prescriptions that are suitable for the treatment of modern pediatric epidemics were screened out，and the prescriptions were entered into the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，the integrated rule analysis，complex system entropy clustering，unsupervised entropy hierarchical clustering were used to summarize the theoretical basis and medication laws of doctors in Ming and Qing dynasties in treating pediatric epidemics.According to the results of statistical analysis，the frequency and association rules of medicines for treating pediatric epidemic by doctors in Ming and Qing Dynasties were obtained.Finally，16 core drug combinations were obtained，and 8 new prescriptions were extracted.The results showed that the internal cause of pediatric COVID-19 is its immature Yang and weak vital Qi; the external cause is the epidemic turbidity.Treatment should be based on invigorating spleen，tonifying and eliminating should be both applied; if the epidemic is on superficies and the stomach Qi is not defeated，clearing lung heat and eliminating turbid pathogen with aromatics should be applied.If the epidemic is transmitted into Yangming，nourishing Yin and clearing heat should be applied to improve the occation.

Keywords ?Pediatric Coronavirus Disease 2019; Traditional Chinese medicine inheritance support system，Medication rule

中圖分類號：R254.3;R256.19;R512.99 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.003

當前，新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）[1]肆虐全球，嚴重威脅著人們的身心健康。兒童作為特殊的易感群體，盡管現代醫學在治療兒童COVID-19上有所突破，但受其藥物劑型（如部分片劑不能搗碎）、不良作用及后遺癥的影響，兒童COVID-19的西醫用藥仍有局限，暫無特效藥[2]，故研究中醫藥在兒童COVID-19診治、減少不良反應的用藥規律具有重大意義及臨床應用前景。

中醫并無COVID-19的病名，但根據其發病特點及臨床癥狀，可將其歸為“疫病”“瘟疫”。國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》中指出，COVID-19主因感受“疫戾”之氣[3]，主以“濕毒”為主，可表現為寒濕、濕熱[4-8]。古代醫家早已對“疫病”有所認識，尤其在明清時期，涌現了一批研究“疫病”理論的醫家，如明末吳又可，其撰寫的《瘟疫論》是中國古代第一部認識到濕邪穢濁之疫的論著，認識到無論老少強弱，觸之均可發病;又如清代醫家楊栗山、劉松峰、余師愚、戴天章等，提出“體質不同，勿當常論”，對特殊人群的疫病診治有著豐富經驗。

兒童COVID-19可對應中醫古代“小兒時疫”的診治范疇。然小兒染疫，人所難窺，因疫氣“傳變不常”，臨床癥候多端，病情變化莫測，加之幼科為“啞科”，小兒年幼，無法向大人“盡罄所苦”，治療上更需要及時鑒別，“用藥不得不緊”。《溫病大成》是由曹洪欣教授等[9]主編的溫病學及瘟疫學著作匯總，其中，《溫病大成（第一部）》中收集了21部明清時期有關疫病記載的著作理論，包括《瘟疫論》《廣瘟疫論》《松峰說疫》等，對瘟疫的診治用藥具有重要參考意義。本次研究基于關聯規則和復雜系統熵聚類分析，收集《溫病大成（第一部）》中關于診治小兒時疫的藥方，探討明清醫家疫病學說探討治療小兒時疫的用藥規律，為小兒COVID-19的中醫藥診治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 以《溫病大成（第一部）》[9]中收錄的21部瘟疫學著作中關于治療小兒時疫的處方為來源，剔除以“童尿”“童便”“鐵銹”等為主的方劑7首，最終獲得治療小兒時疫的方劑58首。

1.2 分析軟件 數據分析軟件采用“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”，來自中國中醫科學院中藥研究所。

1.3 數據庫的建立 將按標準納入的處方錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”，通過“中醫傳承輔助系統（V2.5）”軟件“方劑分析”板塊，挖掘研究其中藥規律[10]。

1.4 數據分析 選擇相關數據的分析功能：1）藥物使用頻次分析：對明清醫家治療小兒時疫的所有處方用藥進行歸納分類，同時將處方出現的高頻中藥使用情況進行統計。2）組方規律分析：根據藥物出現頻率的順序提取藥對及藥物核心組合，設置支持度個數≥6，置信度≥0.95;3）新方分析：先基于改進的互信息法、復雜系統熵聚類2種核心算法進行聚類分析再使用無監督的熵層次聚類方法挖掘新處方[11]，設置支持度為8，懲罰度為3。

2 結果

2.1 用藥頻次 根據58個處方的頻率統計，發現共有151種中藥，將其歸納列表見表1，單味藥使用頻次見圖1。

2.2 中藥處方基于關聯規則的組方規律 將支持度設置為6，置信度為0.95，根據藥物組合的頻率進行排序，得到《溫病大成（第一部）》治療小兒時疫常用藥對及組合8個，前5位分別是麥冬、甘草，生石膏、甘草，黃芩、甘草，白術、甘草，甘草、茯苓，甘草、桔梗，朱砂、麝香，蟬蛻、白僵蠶。見表2。關聯規則分析處方藥物。見表3。關聯規則的網絡展示見圖2。

2.3 中藥處方基于熵聚類的組方規律

2.3.1 基于改進互信息法的藥物間關聯度分析?? 為獲得處方中2種藥物之間的關聯度，本次研究根據處方的例數（58例）行聚類分析（相關度為8，懲罰度為3），把關聯系數0.04及以上的藥對用表格列出。見表4。

2.3.2 基于復雜系統熵聚類的處方藥物核心組合分析 治療小兒時疫的核心藥物組合通過運用改進的互信息法的藥物間關聯度分析，根據相關度和懲罰度約束，基于復雜系統熵聚類共提取出16組。見表5。網絡展示見圖3。

2.3.3 基于無監督熵層次聚類的新方研究 本次研究有8個治療CHF的候選新處方通過中藥處方核心組合提取的基礎上運用無監督熵層次聚類算法提煉出來。見表6。

2.4 四氣五味歸經分析 統計分析發現，四氣中寒性藥物占42.0%（206味）、溫性味占34.8%（171味）、平性藥占17.1%（84味）、涼性占4.9%（24味）、熱性占1.2%（6味）。五味中，甘味占33.2%（242味）、苦味占30.7%（224味）、辛味占28.8%（210味）、咸味占5.1%（37味）、酸味占2.1%（15味）、澀味占0.1%（2味）。歸經統計分析發現肺經、胃經、脾經是治療小兒時疫使用中藥的歸經分布中的前3位。見圖4。

3 討論

當前，兒童確診COVID-19的案例不斷出現。在西醫治療方面，李璐等[2]提出口服洛匹那韋/利托那韋[12]、干擾素α霧化[13]、靜脈滴注利巴韋林（≥3歲）及口服阿比多爾等治療方案[14]，然因藥物劑型、后遺癥及不良反應等影響，臨床使用空間有限。在中醫診治方面，李偉偉等[15]認為小兒冠狀病毒肺炎的發生是內外因素相合為患，外有濕毒作祟，內因小兒肺臟嬌嫩，脾常不足，故治療上主張扶正驅邪，辨別寒熱虛實。筆者認為，小兒為稚陽之體，正氣嬌弱，若接觸疫戾之氣，致病力強，小兒因其體質在表無力化解，則“為禍更速”，若發傳變，則病更兇險，故及時診治尤為重要。

本次研究主以探討明清醫家治療小兒時疫的用藥規律。用藥頻次表明，補虛藥在小兒時疫中使用最多，而單味藥中出現頻次最高的前10味藥非別為：甘草、大黃、黃芩、白術、麥冬、茯苓、白僵蠶、生石膏、桔梗、朱砂;基于關聯規則的組方規律分析顯示高頻組合前5位分別是麥冬-甘草、生石膏-甘草、黃芩-甘草、白術-甘草、甘草-茯苓;設置支持度為6，置信度為0.95，所得置信度較高的關聯規則中藥為白僵蠶、蟬蛻、麝香、朱砂。四氣中寒、溫、平性藥物最多;五味中主以甘、苦、辛;藥物多為歸肺、胃、脾經之品。

通過上述結果不難發現，首先，小兒稚陽，正氣嬌弱，脾為中土，故明清時期醫家治療小兒時疫多以”固護脾胃“為前提，且常以甘草、白術之藥緩補，攻補兼施。小兒肺臟嬌嫩，易感時邪，此時若妄投大補之劑（如人參），則助邪生長，導致”邪氣益固，正氣日郁，轉郁轉熱，轉熱轉瘦，轉瘦轉補，轉補轉郁，乃至骨立而弊“[9];若瀉下太過而忘固本，則容易損傷正氣，病程加劇。故小兒固護脾土，應以”緩補“為宜。再者，疫氣穢濁，濕毒搏結，積于肺則宣降失職，聚于脾胃則無力運化，故治療小兒疫氣傷肺多選用黃芩，配以芳香化濕藥，黃芩清熱燥濕之效佳，且入肺經，尤可治肺熱咳嗽（如清金丸）;芳香化濕藥如藿香、蒼術、厚樸之品，以化中焦濕毒，調暢氣機，求其”清之、燥之、化之“之效。第三，衛氣稚嫩，傳變陽明，疫邪獨盛，小兒衛氣嬌弱，在表不能解，故傳變迅速，易入陽明，此時易見2種情況，一則熱毒熾盛，加之小兒為純陽之體，如火添薪，耗傷津液，小兒脾胃素弱，此時不可苦寒直折，應以清熱養陰為主，石膏能清氣透熱、除煩止嘔，《本草經疏》云，“石膏，辛能解肌，甘能緩熱，大寒而兼辛甘，則能除大熱”;《本草衍義補遺》記載石膏本為“陽明經藥……能緩脾益氣，止渴去火”;麥冬能養陰生津，《珍珠囊》謂其“治肺中伏火，生脈保神”，兩者合用，其效顯著;二則胃津受損，燥屎內結，易生積食，此時宜用通利之法，因勢利導，導邪從下而解，故常用大黃，《神農本草經》記載，大黃能夠“蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟”。

本次研究總結了明清醫家治療小兒時疫的核心組合，并據此提煉出對臨床實踐具有重要指導意義的候選新方。如“羚羊角_生石膏_粳米_桔梗_滑石_梔子”可用于小兒胃氣未敗，熱盛風動之時;“陳皮_藿香_蒼術_麻黃_天麻”及“藿香_羌活_山楂_蒼術_香附”可用于疫氣穢濁、濕毒博結，內蘊中焦之象;“連翹_當歸_梔子_生地黃_牡丹皮”“玄參_知母_水牛角_黃芩_淡竹葉”可用于熱入營血，小兒發斑，煩躁易鬧;“甘草_白僵蠶_姜黃_白術”及“麥冬_大黃_朱砂_白僵蠶_姜黃”，有小兒太極丸之意，可用于內熱風動、咳痰喘嗽及食積痞滿;“柴胡_茯苓_厚樸_草豆蔻”適于清小兒肝膽濕熱。

綜上所述，小兒時疫，內因其體稚陽，正氣嬌弱;外因疫氣穢濁，襲人尤甚，觸而發之。治療上，以攻補兼施為原則，以固護脾土為前提，然應緩緩補之，忌用大補之劑;疫氣在表、胃氣未敗時以清肺熱兼芳香化濁為法;疫病已傳、損傷陽明時則宜清熱養陰、因勢利導。同時，吳又可的《瘟疫論》還提醒到，小兒用藥應在成人劑量上酌情減少，“凡五六歲以上者，藥當減半。二三歲往來者，四分之一可也”。然而，由于處方量及數據挖掘本身的局限性，本次研究仍存在不足，故本研究中治療小兒時疫的候選處方有待進一步臨床研究，需在臨床理論及反復實踐中加以驗證、分析及評價。

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（2020-02-28收稿 責任編輯：王明）

基金項目：國家中醫藥管理局政策法與監督司中醫藥標準化研究項目（GZY-FJS-2019-004）作者簡介：黃小靖（1993.10—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫內科學，E-mail：839781358@qq.com通信作者：劉卓超（1993.12—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫內科學，E-mail：343408604@qq.com