HIV/AIDS患者高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后免疫重建炎性綜合征的發(fā)生率及其影響因素▲

易春杏 陳蕭羽 孟思潤 蔣俊俊 陳榮鳳 葉 力 吳鋒耀 梁 浩

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)廣西生物醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心/廣西艾滋病防治研究重點實驗室，南寧市 530021，電子郵箱：1689762582@qq.com；2 廣西南寧市第四人民醫(yī)院科教科，南寧市 530023)

目前，AIDS尚無治愈手段，但通過高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy,HAART)可減緩疾病進(jìn)展，延長患者的生存時間[1-2]。HAART不僅可以提高CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，還可以降低病毒復(fù)制水平，促進(jìn)機(jī)體的免疫功能重建，降低異常的免疫激活，從而降低HIV/AIDS患者的病死率[3-4]。然而，有部分HIV/AIDS患者在接受HAART后，在CD4+T細(xì)胞數(shù)目上升以及病毒載量明顯下降的情況下，由于嚴(yán)重的免疫紊亂導(dǎo)致出現(xiàn)不典型的感染，或在已得到控制的感染中反常加重，還可能并發(fā)腫瘤或其他的炎性反應(yīng)，此現(xiàn)象即為免疫重建炎性綜合征(immune restoration inflammatory syndrome，IRIS)[5]。IRIS多發(fā)生在接受HAART治療后的3～6個月內(nèi)，可由感染性抗原、腫瘤抗原、宿主抗原等因素觸發(fā)，從而引起多樣性的臨床表現(xiàn)。IRIS的發(fā)生會影響HIV/AIDS患者的免疫重建甚至威脅患者的生命，因此，近年來HIV/AIDS患者發(fā)生IRIS的情況已經(jīng)引起研究人員的高度重視。本研究旨在分析HIV/AIDS患者HAART治療后IRIS的發(fā)生率及其影響因素，為后續(xù)臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2011年10月至2018年9月在南寧市第四人民醫(yī)院住院的11 045例HIV/AIDS患者的臨床資料，其中男性8 566例，女性2 479例，年齡14～78(49.51±13.88)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷均符合《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]，均已接受HAART治療；(2)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前正在參與或1個月內(nèi)參與特殊臨床藥物試驗者；(2)妊娠、哺乳期婦女；(3)存在智力或語言交流障礙，不能理解或配合的患者；(4)排除其他原因?qū)е碌呐R床惡化患者，如依從性差、耐藥等。

1.2 研究方法 收集病人的基本資料，包括性別、年齡、婚姻狀況、基線CD4+T細(xì)胞計數(shù)、CD4/CD8比值，HAART治療后IRIS的發(fā)生情況，以及從HIV/AIDS發(fā)病起至此次住院期間是否合并馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染、是否合并帶狀皰疹、是否合并結(jié)核病，以及是否合并梅毒、貧血、高血壓、糖尿病等。根據(jù)IRIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]將患者分為IRIS組和非IRIS組。

1.3 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染：具有發(fā)熱不規(guī)律、肺部感染及皮疹等臨床表現(xiàn)，痰液、血液樣本培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)馬爾尼菲藍(lán)狀菌或組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)馬爾尼菲藍(lán)狀菌[8]。(2)帶狀皰疹感染：參照《皮膚性病學(xué)》[9]中帶狀皰疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)結(jié)核感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《結(jié)核病》[10]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)、痰涂片以及胸部X線等進(jìn)行綜合診斷。(4)貧血：男性血紅蛋白<129 g/L，女性血紅蛋白<119 g/L[11]。(5)高血壓：參照《中國高血壓防治指南：2010年修訂版》[12]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。(6)糖尿病：參照2015年美國糖尿病協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)[13]，既往醫(yī)療保健專業(yè)人員診斷為糖尿病、空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖 ≥11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白≥6.5%，滿足其中一項即可診斷。(7)梅毒：采用酶聯(lián)免疫吸附實驗對血中梅毒抗體進(jìn)行初篩，采用快速血漿反應(yīng)素試劑或甲苯胺紅不加熱血清試驗復(fù)檢初篩陽性血樣，初篩與復(fù)檢均為陽性則判定為感染梅毒。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析IRIS發(fā)生的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HIV/AIDS患者HAART治療后IRIS的發(fā)生情況及其影響因素的單因素分析 11 045例艾滋病患者中，有326例發(fā)生IRIS，發(fā)生率為2.95%。IRIS組與非IRIS組的性別、年齡、婚姻狀況、CD4+T細(xì)胞計數(shù)以及合并糖尿病、合并馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染、合并結(jié)核感染、合并梅毒的比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

2.2 HIV/AIDS患者發(fā)生IRIS的影響因素多因素分析 以HAART后發(fā)生IRIS為因變量，單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，其中將年齡、婚姻狀況以及基線CD4+T細(xì)胞計數(shù)等多分類變量以啞變量形式納入模型，性別、合并糖尿病、合并馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染、合并結(jié)核感染以及合并梅毒等以二分類形式納入模型(賦值情況見表2)。多因素Logistic分析結(jié)果顯示，已婚、合并結(jié)核感染以及合并梅毒是 HIV/AIDS患者HAART治療后發(fā)生IRIS的危險因素，而年齡≥51歲是其保護(hù)因素(均P<0.05)。見表3。

表1 單因素分析結(jié)果[n(%)]

表2 變量賦值情況

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

IRIS主要發(fā)生在HIV/AIDS患者接受HARRT治療后HIV病毒載量下降的過程中，主要表現(xiàn)為高熱、原有感染的惡化以及潛在感染的發(fā)病等[14-16]。有研究顯示，425例HIV/AIDS患者在接受HARRT后有10.3%的患者發(fā)生IRIS，最常見的感染性病因是結(jié)核病(41%)[17]。本研究中，DHIV/AIDS患者接受HARRT治療后IRIS的發(fā)生率為2.95%，常見的合并疾病為糖尿病、結(jié)核感染、梅毒、馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染等，與其他研究結(jié)果[15-16]類似。

本研究中，IRIS組合并結(jié)核病感染或梅毒的比例高于非IRIS組，Logistic回歸分析顯示合并結(jié)核感染、梅毒是 HIV/AIDS患者接受HAART后發(fā)生IRIS的危險因素(均P<0.05)，提示HIV合并結(jié)核/梅毒更易發(fā)生IRIS。有研究結(jié)果顯示，IRIS的發(fā)生與CD4+T細(xì)胞計數(shù)增長過快，以及患者接受機(jī)會性感染治療與HARRT的間隔時間過短等相關(guān)[14-16]。研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行機(jī)會性感染相關(guān)治療過程中接受HARRT是發(fā)生IRIS的危險因素之一，提出延遲HARRT的治療時間至機(jī)會性感染相關(guān)治療后可減少IRIS的發(fā)生[18-20]。但推遲HARRT會導(dǎo)致患者的免疫功能狀況進(jìn)一步加重，從而使得AIDS相關(guān)的病死率升高。因此，如何均衡兩方面的矛盾十分重要。一方面，發(fā)生IRIS會導(dǎo)致病情的惡化以及治療的復(fù)雜化，降低患者的信心以及依從性；另一方面，延遲接受HARRT可能會增加其他機(jī)會性疾病的感染，使得AIDS相關(guān)的病死率升高，CD4+T細(xì)胞計數(shù)的進(jìn)一步下降也將增加免疫重建的難度。因此，在未達(dá)到嚴(yán)重免疫缺陷前應(yīng)進(jìn)行HARRT[21]，在無法達(dá)到該前提的情況下，應(yīng)盡可能控制感染后再接受HARRT。

在HIV/AIDS人群中，年齡對IRIS的影響還未有定論。本研究結(jié)果顯示,在≥51歲的患者中，IRIS發(fā)生率僅為1.9%(96/5 064)，而14歲～、31歲～、41歲～年齡組的IRIS發(fā)生率分別為4.1%(35/845)、4.2%(107/2 557)、3.4%(88/2 579)；Logistic回歸分析顯示，年齡≥51歲是 HIV/AIDS患者接受HAART后發(fā)生IRIS的保護(hù)因素(P<0.05)，提示年齡≥51歲的患者不易發(fā)生IRIS。既往研究表明，免疫重建后，天然免疫細(xì)胞的過度激活以及抗原的積累均會引起過度炎癥反應(yīng)以及機(jī)體組織的損傷，而過度炎癥反應(yīng)是IRIS的主要特征[22]。因此，可能是因為青年人的免疫活動較老年人活躍，能產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫活動[23]，從而導(dǎo)致青年人的IRIS發(fā)生率高于老年人。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)已婚人群更易發(fā)生IRIS，這可能和該人群CD4+T細(xì)胞恢復(fù)較快有關(guān)[24]。

綜上所述， 已婚、合并結(jié)核感染及梅毒的HIV/AIDS患者接受HAART后更易發(fā)生IRIS，而老年患者的發(fā)生概率或更低。本研究還存在不足之處：發(fā)生IRIS的影響因素眾多，如基線病毒載量、宿主基因等因素均可能導(dǎo)致患者發(fā)生IRIS，而本次研究尚未采集此類數(shù)據(jù)，因此無法排除這些因素帶來的影響；AIDS/HIV患者發(fā)生IRIS的機(jī)制十分復(fù)雜，因此還需進(jìn)一步研究。