2019年廣西疫苗臨床試驗現場檢查中存在問題的回顧性分析

雷 宇 林 丹

(1 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院藥物臨床試驗機構，南寧市 530021，電子郵箱：1147112852@qq.com；2 廣西壯族自治區藥品監督管理局審評查驗中心，南寧市 530021)

藥物臨床試驗是藥品研發的關鍵環節，是藥品審評審批的重要依據。疫苗作為特殊的藥品，上市前需進行大樣本的臨床試驗，這是疫苗研發的必經過程，也是投入最大、風險最高的決定性階段。2015年7月，原國家食品藥品監督管理總局啟動了藥物臨床試驗數據核查行動，以確保臨床試驗符合《藥物臨床試驗質量管理規范》(Good Clinical Practice，GCP)和試驗方案的要求，確保受試者的安全和權益[1]。2015年11月，為了規范數據現場核查工作，原國家食品藥品監督管理總局制定了《藥物臨床試驗數據現場核查要點》(簡稱“核查要點”)[2]。實施4年來，廣西壯族自治區藥監管理部門依據“核查要點”加強了疫苗臨床試驗的現場檢查，但仍存在不少問題，如數據溯源、組織實施、疫苗管理等[3]。因此，本文回顧性分析2019年廣西疫苗臨床試驗現場檢查中發現的問題，結合疫苗藥物臨床試驗監督檢查的新形勢，旨在為提高疫苗臨床試驗質量提供意見和建議。

1 數據來源與處理

收集2019年度廣西壯族自治區藥監管理部門對疫苗臨床試驗現場監督檢查發現不合格問題的監督檢查報告，根據“核查要點”[2]的要求，對不合格項目進行分類。采用Excel 2010軟件對所有數據進行統計。

2 結 果

根據“核查要點”的要求，共發現7個大項13個小項共78個不合格項目。其中，涉及“受試者的篩選/入組相關數據鏈的完整性問題”的項目最多，占26.92%(21/78)；其次是涉及“臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的溯源問題”與“違背方案及嚴重不良事件等關鍵數據問題”的項目，各占19.23%(15/78)；涉及“知情同意書簽署與試驗過程的真實完整性問題” 的項目占比最少，為3.85%(3/78)。見表1。

表1 疫苗臨床試驗現場檢查不合格問題分類統計結果

3 討論與分析

3.1 臨床試驗條件和合規性問題 疫苗藥物臨床試驗通常樣本量較大，如何保護受試者的安全與權益就成了臨床試驗機構及醫學倫理委員會義不容辭的責任。檢查發現，在臨床試驗條件和合規性問題方面，存在倫理審查批件及記錄的原始性及完整性、臨床試驗合同經費與試驗開支不一致或不可溯源等問題?？紤]倫理工作制度及流程不完善、規范性及專業化不足等原因，導致醫學倫理委員會職能不夠完善，今后應完善倫理審查的制度及標準操作流程，并加強執行力度，規范倫理審查文件的記錄、保存。此外，還存在受試者補償補貼未充分告知的問題，如知情同意書中關于受試者營養/交通費補助的內容存在模糊、不明確的情況。知情同意書是保護受試者利益的重要文書，倫理委員會應加強對知情同意書內容的重點審核，特別對受試者參加研究的合理補償、受到損害時的治療和合理合法賠償內容進行審查。

3.2 受試者的篩選/入組相關數據鏈的完整性問題 疫苗臨床試驗因其自身特性及受試人群特殊性，收集病史及檢查等原始資料較困難，大多采用詢問受試者及家屬的方式獲取資料，原始數據的可溯源性、真實性不足。本次檢查發現這類問題在疫苗臨床試驗中普遍存在，如何保證關鍵數據鏈的完整性、可溯源性是疫苗臨床試驗方案設計時需要思考的部分。此外，檢查發現鑒認代碼表或篩選表等填寫的受試者身份信息有錯漏，如姓名、聯系地址等的錯填漏填。疫苗臨床試驗人群以兒童及嬰幼兒為主，受試者或監護人身份信息鑒別非常重要，但收集、核對、記錄的難度相對較大，因此，立項審查時應注重對鑒認代碼表、篩選/入選表等設計的身份鑒別內容是否滿足相關要求進行審查[3]，且研究者錄入信息時必須認真核對原始資料。由于疫苗試驗現場多為縣級疾控中心，專業技術人員能力及經濟條件有限，會出現試驗人員無資質及部分人員未經授權即參與試驗等問題，如授權無專業資質的技師采血、試驗人員未經過GCP培訓及獲得證書等，這違反了國家醫療法規，也增大了臨床試驗的風險。疫苗臨床試驗人員應具備一定資質、培訓和研究工作經歷和GCP培訓，且試驗人員數量應充足，授權分工明確，職責清晰[4]。

3.3 知情同意書設計及簽署的問題 知情同意是臨床試驗最基本的倫理要求，知情同意書的簽署一直是藥監部門現場檢查的重要內容[3]。但在此次檢查中發現，某些疫苗臨床試驗的知情同意書無研究者電話號碼、簽署日期、無倫理聯系人及電話等內容，原因多為設計知情同意書時疏漏或研究者漏簽署造成。因此，研究團隊應注重知情同意書的設計，就簽署時易發問題的關鍵點對研究者重點宣教。另外，兒童受試者委托監護人代簽字但委托文書不全的問題也較為多見。以兒童為受試者的疫苗臨床試驗只有直接監護人簽名才有效，但在經濟不發達地區，直接監護人外出務工，委托看護人代簽的情況屢有出現。因此，直接監護人如有要事不能在場，必須完善委托手續，可要求受托監護人出具直接監護人的授權委托書，并請受托監護人在簽署前通過電話向監護人說明情況，有條件最好同步錄音或拍照片作為證明材料，獲得直接監護人的同意后方可進行試驗[5]。

3.4 疫苗試驗過程記錄及臨床檢查檢驗等數據的溯源問題 臨床試驗最關鍵的部分是記錄過程以及試驗產生的各種檢驗檢查數據，為保證試驗和藥物有效性的評價質量，必須確保試驗數據以及過程記錄的真實性，這也是數據核查的重點[6]。此次檢查發現，疫苗試驗過程記錄及數據溯源存在問題最多，如尿妊娠試驗無可溯源資料；原始記錄一致性問題；接種卡與原始記錄表記錄的接種部位不一致；原始記錄表漏記合并用藥等。上述問題可通過加強對研究者的培訓，增強數據溯源意識，提高質控的質量及數量，可設置源數據鑒認表，保持各記錄一致，規范受試者日記卡的填寫等加以完善。此外，還存在臨床異常值的漏判及不良事件記錄的錯漏問題，如血常規出現白細胞升高，但研究者未判定其臨床意義。導致這種問題的原因包括不良事件的判定及記錄培訓不到位，判斷尺度、標準和方法認識不統一，研究者收集不良事件的方式不夠全面等，加強研究者對不良事件管理的全面認知水平是關鍵。

3.5 病例報告表與違背方案及嚴重不良事件等關鍵數據問題 此次檢查發現，疫苗臨床試驗中關于嚴重不良事件的核實、判定、報告的錯漏問題較多。臨床試驗的安全性信息主要由研究者負責收集、判斷、記錄、隨訪和報告[7]，但由于疫苗試驗實施機構人員的專業結構、急救措施及搶救能力較藥物臨床試驗機構有較大的差距[4]，出現安全性事件時，無論試驗實施機構還是基層接診醫療單位的診療、記錄的規范性不足，這些都增加了安全性信息采集和確認的難度。其次，疫苗接種后的觀察以自身觀察和集中隨訪為主，受試者對臨床試驗的認知程度也影響安全性信息的采集，如認為出現的嚴重不良事件與疫苗試驗不相關，未及時報告研究者。研究者對安全性報告重視不夠，不熟悉安全性事件的判定標準、收集方式不全面等，這些都會造成嚴重不良事件收集、判定的錯漏。日記卡是疫苗臨床試驗原始文件的重要部分，但本次檢查仍發現存在一定比例的合并用藥及記錄的規范性問題，如原始記錄表合并用藥記錄與受試者日記卡不一致等，這可能導致試驗疫苗的療效及安全性結果分析時出現偏差。因此，加強對受試者的宣教，強化研究者對方案及GCP的培訓，深化研究者對安全性報告的認識，使試驗疫苗的安全性數據的采集更全面、可靠；同時，應加強與其他醫療機構的協同合作，完善各方有關安全性的原始記錄，確保安全性事件的采集、報告及時，內容準確。

3.6 試驗疫苗管理與過程記錄問題 疫苗對溫度相當敏感，從疫苗制造到疫苗使用現場的每一個環節，都可能因溫度過高而導致疫苗失效。因此，除試驗藥物的一般要求外，試驗疫苗從生產、存儲、運輸、分發到使用的整個過程都應有妥善的冷藏設備及記錄，保證疫苗的合理效價不受影響[4]。此次檢查發現，試驗疫苗接收、保存、發放、使用和回收的管理表格設計不合理，記錄不完整。為保證各環節記錄完整規范，必須完善試驗疫苗管理標準操作流程，特別是涉及疫苗管理各環節記錄模板的設計，同時還應加強研究人員試驗疫苗管理和記錄填寫的培訓；此外，應配備溫度監控系統，超溫報警時可及時隔離、評估及處置，以保證疫苗冷鏈運輸、存儲的記錄完整。

3.7 生物樣本采集、保存、運送與交接記錄問題 此次檢查發現，生物樣本采集、預處理、保存、轉運過程的原始記錄不完整，記錄不規范，如設計的生物樣本離心處理表格不合理、沒有記錄樣本編號、沒有離心時間等。因此，應完善生物樣本管理系列表格的設計，加強對研究護士、技師的培訓，嚴格按照實驗室手冊要求操作，完善各環節的記錄，比如采集、離心時間，放置冰箱和取出標本時間等，并簽名和日期確認，以保證樣本存放的冷鏈條件合規、記錄完整。

4 措 施

方案是研究者執行的依據，只有不斷完善疫苗試驗方案的設計，才會獲得完整的原始數據。結合本次檢查結果，筆者認為可采取以下措施提高疫苗臨床試驗的數據質量和管理質量：(1)實施機構應完善專業技術人員配備，加強GCP培訓和項目培訓，提高研究人員記錄數據的完整性、規范性；(2)促進倫理委員會的建設，保護受試者權益；(3)強化臨床試驗質量控制，增加質控的數量和質量；試驗進行中的質控需盡早介入，質控時點先密后疏，盡早發現試驗中存在的問題，及時促進整改；(4)加強與其他醫療機構的協同合作，各專業優勢互補，確保出現安全性事件時可以得到有效的診治和及時的記錄，保證疫苗試驗的安全性；(5)加強對受試者的指導和教育，提高其依從性，并養成正確填寫日記卡等受試者文書的習慣，有疑問應及時與研究者溝通，以保證試驗質量。

5 小 結

綜上所述，我區在疫苗臨床試驗的組織及實施方面已積累了較豐富的經驗，但國家對疫苗試驗的核查標準也在不斷提高，因此，此次現場監督檢查仍可發現疫苗臨床試驗記錄、數據溯源、安全性信息收集等問題。為適應新形式下的監管要求，加快疫苗研發與國際的接軌，各方仍需共同努力，提高我區疫苗臨床試驗的技術水平，加強疫苗臨床試驗管理，為安全、有效疫苗的上市保駕護航。