治療COVID-19的藥物中抗病毒藥物不良反應文獻分析

劉穎，唐炯

(四川省第二中醫醫院，成都 610031)

2019年12月以來，我國湖北省武漢市陸續出現多例由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒病(coronavirus disease 2019,COVID-19)，隨著疫情的蔓延，我國其他省市及歐洲、北美、中東等地區也相繼發現COVID-19病例。SARS-CoV-2能夠在人與人之間通過飛沫等途徑快速傳播，該病作為急性呼吸道傳染病被納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，并按照甲類傳染病管理[1]。疫情爆發后，國家衛健委于2020年1月16日發布第一版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》，并通過組織專家對前期醫療救治工作進行分析、總結以及結合疫情形勢和疾病研究進展不斷對診療方案進行了修訂。目前《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》已更新至第七版(后簡稱診療方案)。目前COVID-19的治療尚無特效藥，診療方案推薦了干擾素霧及洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹五種抗病毒藥物[1]。由于COVID-19是一種新發傳染病，其藥物治療并無太多治療經驗，而藥物治療的有效性與安全性始終是醫務人員關注的焦點。本文通過檢索以上幾種抗病毒藥物在治療各種疾病時出現的藥品不良反應(Adverse Drug Reactions，ADR)的文獻，并進行回顧性綜述分析，旨在為臨床治療COVID-19提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

依據診療方案除霧化用的干擾素以外的4種抗病毒藥的藥品名稱如利巴韋林為主題詞，“不良反應”、“不良事件”、“副作用”、“副反應”、“安全性”、“毒性”為副主題詞檢索建庫至2020年3月4日內中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang)、Pubmend、Embase中的相關文獻。下載原文并細讀，按照預先設定的標準和內容進行記錄。

1.2 資料入選標準

詳盡記錄單個或數個病例使用洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹后發生ADR的病例報道或醫療機構(包括ADR監測中心)一段時間內使用以上四種抗病毒藥后的患者發生ADR的分析報告以及以上藥物的臨床安全性研究的文獻，語種限定為中文和英文。排除標準：排除沒有摘要文獻、綜述、藥動學研究、藥物經濟學研究、動物或細胞實驗、合并使用其它除上述四種外的抗病毒藥物、長療程(診療方案推薦＜10d)使用上述四種抗病毒藥物的文獻，并篩除重復發表文獻(僅保留發表日期排在前面的文獻)。

1.3 資料收集及納入

按“1.1”項檢索方法得到有關文獻1732篇，符合“1.2”項入選標準并考慮排除標準后的文獻有216篇，其中，報道氯喹的文獻52篇、利巴韋林143篇、阿比多爾8篇，洛匹那韋/利托那韋13篇。

1.4 統計分析方法

根據文獻提供的資料，分類整理利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋發生ADR的例數，應用Excel對數據進行匯總篩選，對ADR情況進行歸類并分析其發生情況。

1.5 評價過程

由一人按照納入標準和排除標準篩選文獻和提取數據。描述納入文獻的主要結果。一人對納入文獻的研究內容進行核對及文字描述。

2 結果

共計報道利巴韋林、磷酸氯喹、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾的ADR為1452例，其中利巴韋林為1193例、磷酸氯喹為67例、洛匹那韋/利托那韋為157例、阿比多爾為35例。

2.1 利巴韋林致ADR發生情況

報告使用利巴韋林出現ADR,1193例，利巴韋林所致ADR類型/累及部位以皮膚及附件損害、胃腸道不適、過敏反應較多見，例數分別為563例(占33.65%)、295例(占17.63%)、213例占(12.73%)。各ADR累及器官或系統、構成比及臨床表現見表1。

表1 利巴韋林所致ADR累及系統/部位、構成比及臨床表現

2.2 磷酸氯喹致ADR發生情況

報告使用磷酸氯喹后出現ADR67例，磷酸氯喹所致ADR類型/累及部位以視覺異常、心臟毒性、神經系統/精神障礙較多見，例數分別為24例(占35.82%)、18例(占26.87%)、10例占(14.93%)。各ADR累及器官或系統、構成比及臨床表現見表2。

2.3 阿比多爾致ADR發生情況

阿比多爾是20世紀90年代由前蘇聯藥化學研究中心研制開發的非核苷類抗病毒藥，并于1993年在俄羅斯率先上市[2]。現目前主要批準上市的地區為俄羅斯聯邦國家和中國，關于阿比多爾不良反應的個案或典型病例報告極少，因此關于阿比多爾的ADR數據多是基于其臨床研究。納入臨床試驗研究或觀察報告的文獻共8篇，報告使用藥物總人數506例，出現ADR的35例，主要表現為消化系統不良反應。各ADR累及器官或系統、構成比及臨床表現見表3。

2.4 洛匹那韋/利托那韋致ADR發生情況

洛匹那韋/利托那韋是國內批準用于與其他抗逆轉錄病毒藥聯用治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病毒逆轉錄抑制劑，目前作為診療方案推薦的試用藥物。由于艾滋病的治療多為幾種不同作用機制的抗病毒藥聯合使用的雞尾酒療法以及艾滋病患者常常合并感染結核桿菌從而需要抗結核治療，故報道的單用洛匹那韋/利托那韋的ADR個案或典型病例報告極少，因此關于洛匹那韋/利托那韋的ADR數據多是基于其抗HIV單藥治療的臨床研究。納入臨床試驗研究或觀察報告的文獻共13篇，報告使用洛匹那韋/利托那韋總人數899人，出現ADR的151例，主要表現為消化系統不良反應和血脂異常。各ADR 累及器官或系統、構成比及臨床表現見表4。

表2 磷酸氯喹所致ADR累及系統/部位、構成比及臨床表現

表3 阿比多爾所致ADR累及系統/部位、構成比及臨床表現

3 結論與討論

利巴韋林問世于20世紀70年代，是一種嘌呤核苷類似物，能通過抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉化為鳥苷酸，從而抑制病毒的DNA和RNA合成[3]，因而具有廣譜的抗病毒活性，臨床上多用于病毒性上呼吸道感染以及病毒性肝炎的治療[4]。檢索到的關于利巴韋林所致ADR的文獻中，發現發生ADR的病例年齡跨度大(0～90歲)，而其中嬰幼兒及學齡前兒童(0～6歲)所占比例超過三分之一。分析其原因可能為因病毒所致的上呼吸道感染多為自限性疾病，但嬰幼兒免疫功能尚未健全而異于成人，不能通過自身免疫功能清除病毒，使這部分人群使用利巴韋林的比例大大增加，加之由于嬰幼兒處置藥物的器官、組織功能尚不完善，更易使ADR的發生率增加。利巴韋林在成人中的應用，主要是與干擾素聯用治療丙型肝炎，但其推薦治療療程一般為48周的長療程[5]，而COVID-19診療方案推薦的抗病毒藥物治療療程為＜10d，故在篩選文獻的過程中，排除了長療程治療丙型肝炎的文獻。但這可能導致在利巴韋林長療程的治療過程中，用藥的前10d發生ADR的情況被排除，故使ADR例數偏小。在本研究報告利巴韋林ADR文獻中，以皮膚/附件損害(如皮疹、瘙癢等)、胃腸道不適(如惡心、嘔吐等)、全身反應(乏力、發熱、寒戰等)相對較多。利巴韋林導致的全身反應如發熱、乏力以及血液系統不良反應中的白細胞減少、中性粒細胞減少等不良事件不僅可能增加危重患者的嚴重程度，而且可能會影響對患者療效的評估，故在使用利巴韋林治療COVID-19患者時應密切監護用藥的有效性與安全性。

表4 洛匹那韋/利托那韋所致ADR累及系統/部位、構成比及臨床表現

磷酸氯喹是氯喹的磷酸鹽，是一種通過對古老的抗瘧藥奎寧的結構優化改造而來的經典藥物，用于抗瘧治療至今已有70年歷史[6]。而近年來發現氯喹的藥理作用十分廣泛，其抗炎、免疫調節等作用成為臨床治療系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等疾病的重要藥物[7]。報道的硫酸氯喹引起的ADR中以視覺損害和心臟毒性比例較多，其中的心臟毒性會影響心臟的傳導功能，從而導致患者猝死的嚴重不良事件，需引起醫務人員重視，避免與其它同樣可能引起心律失常、Q-T間期延長的藥物如喹諾酮類、大環內酯類、三唑類抗真菌藥合用。此外，在查閱氯喹引起ADR的文獻中，有部分文獻報道相關病例出現氯喹致ADR的原因為氯喹的過量/超量服用，加之氯喹在人體中個體差異較大，在人體內的消除半衰期長(2.5～10d)，故應嚴格控制硫酸氯喹的給藥劑量，建議對氯喹進行血藥濃度監測，根據監測結果個體化的調整劑量。

阿比多爾為非核苷類抗病毒藥物，通過激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶特異性抑制病毒囊膜和宿主細胞膜的融合，從而阻斷病毒的復制，主要用于病毒性呼吸道感染如甲流、乙流防治[2]。近年來發現阿比多爾有廣泛的抗病毒作用如抗SARS病毒、漢坦病毒、丙型肝炎病毒等。因阿比多爾為前蘇聯研發的抗流感病毒藥，僅在我國和俄羅斯聯邦地區上市，未在全球范圍內普遍使用，關于其ADR的個案報道以及英文發表的文獻較少。阿比多爾相關的的臨床研究和安全性研究，其ADR發生率為6%左右，以消化道癥狀為主，大多數ADR輕微[8]。本研究納入的文獻表明阿比多爾的ADR類型以消化道不適為主，ADR發生率同文獻報道基本吻合，但目前關于阿比多爾引起ADR的文獻及病例數較少，這一結論還有待進一步的大樣本的回顧性研究來佐證。

洛匹那韋/利托那韋為一種復方制劑，其中洛匹那韋為主藥，通過和病毒蛋白酶結合使得產生的病毒顆粒不成熟且無傳染性；而利托那韋可抑制肝臟對洛匹那韋的代謝，從而提高血液洛匹那韋濃度，發揮協同作用[9]，臨床上多用于抗HIV的二線治療。洛匹那韋/利托那韋主要引起消化道癥狀及血脂異常，但這些報道的臨床研究中患者使用洛匹那韋/利托那韋的時間普遍很長，甚至有長達96周的研究，故本研究報道的不良反應均為洛匹那韋/利托那韋在較長療程治療中或治療后出現的不良反應，而診療方案推薦的洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療療程＜10d，因此洛匹那韋/利托那韋的短期不良反應特征需進一步研究與證實。此外，洛匹那韋/利托那韋為肝藥酶CYP3A4的底物和抑制劑，與多種藥物均有藥物相互作用，如能夠增加苯二氮卓類藥物咪達唑侖的藥時曲線下面積(AUC)，增強其鎮靜及呼吸抑制作用，使他汀類藥物濃度增加，可能誘發或加重橫紋肌溶解[10]。故尤其是對于肝功能不全或合并多種基礎疾病需聯合用藥的老年患者來說用藥需謹慎，建議有條件的情況下可對匹那韋/利托那韋進行血藥濃度監測，有文獻[9]報道若洛匹那韋峰濃度高于8.2mg/mL，有很大可能發生藥物不良反應。

綜上，本研究針對診療方案推薦的COVID-19抗病毒治療的四種藥物引起的ADR進行了歸納與分析，展示了利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋在臨床實踐中ADR的發生特點，為正在進行的臨床研究及臨床合理用藥提供一定參考。加強醫務人員在藥物治療過程中識別與區分疾病的進展與藥物不良反應，注意潛在的聯合用藥風險尤其是洛匹那韋/利托那韋為肝藥酶抑制劑與很多藥物合用都可能發生相關作用，以及建議有條件的情況下能夠對磷酸氯喹或洛匹那韋/利托那韋的使用進行血藥濃度監測，保障用藥的有效性與安全性。